Studiu metabolomic al reglării genetice a individualității biochimice

Studiu metabolomic al reglării genetice a individualității biochimice

Într-un studiu publicat recent în Naturopatia Cercetătorii au examinat sistematic genomul a aproape 20.000 de femei și bărbați în ceea ce privește > 900 de metaboliți.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metaboliții care circulă în corpul uman reflectă fiziologia umană și unicitatea chimică a unui individ. Metabolismul uman este dereglat în mai multe boli și este influențat de mai mulți factori dietetici, genetici, legați de medicamente și asociate bolii. Sunt disponibile o gamă largă de tehnologii biomedicale de mare capacitate care permit evaluarea factorilor genetici care influențează fiziologia umană; cu toate acestea, datele de corelare a diverșilor metaboliți sunt limitate.

Despre studiu

În studiul de față, cercetătorii au examinat determinanții genetici ai variației în fiziologia umană folosind date metabolomice nețintite.

Echipa a analizat arhitectura genetică a 913 metaboliți la peste 14.000 de indivizi. Datele au fost utilizate pentru a defini metabotipuri influențate genetic (GIM) sau grupuri de metaboiți influențați de un semnal genetic comun de ≥1,0. Au fost analizate eșantioane din două studii de cohortă bazate pe Regatul Unit (UK): INTERVAL și EPIC-Norfolk. Metaboliții au fost măsurați prin cromatografie lichidă și spectrometrie de masă și clasificați ca fiind legați de lipide, aminoacizi, xenobiotice, nucleotide, peptide, carbohidrați, cofactor și metabolismul energetic și al vitaminelor.

Compușii cu identitate chimică incertă au fost desemnați ca compuși neadnotati. Pentru analiză a fost efectuată modelarea regresiei liniare multivariabile. Măsurătorile metabolomice au fost efectuate între 2015 și 2017 pentru probele EPIC-Norfolk. Nivelurile metaboliților au fost evaluate în două seturi de aproximativ 6.000 de probe fiecare. Echipa a validat asociațiile regionale dintre varianta sentinelă-metabolit prin meta-analiză a setului de descoperire și a datelor setului de validare.

Printre participanții la studiul EPIC-Norfolk, 5.698 și, respectiv, 5.841 de persoane au fost repartizate la seturile de validare și, respectiv, descoperire. Au fost efectuate analize de genotipizare și imputare, în care echipa a imputat nivelurile de metaboliți prezise genetic („scoruri metaboliți”) la participanții la Biobank din Marea Britanie folosind scoruri genetice ponderate și a estimat asocierile acestora cu 1.457 de termeni sortați de boală („fecodes”). O analiză de asociere la nivel de genom (GWAS) a fost efectuată pentru fiecare metabolit separat pentru probe. În plus, au fost efectuate analize condiționate, analize de colocalizare și analize de îmbogățire pentru genele care cauzează IEM (erori înnăscute ale metabolismului).

A fost evaluată eterogenitatea alelică și a fost evaluată coreglarea genetică a diferiților metaboliți. Echipa a efectuat, de asemenea, analize fenotipice pentru variantele genetice asociate metaboliților și au fost determinate asociații metabolice la nivelul întregului fenomen. Rezultatele au fost validate din punct de vedere tehnic utilizând datele WES (Whole Exome Sequence) din 3.924 de probe de studiu INTERVAL.

Carte electronică Genetică și Genomică

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Au fost determinate cele mai probabile gene cauzale și s-a evaluat noutatea asocierii variante pe baza comparării rezultatelor cu cele din două studii efectuate anterior. Pe baza asociațiilor genetice identificate și a literaturii științifice elaborate manual, genele cauzale de înaltă încredere care reglează metaboliții au fost infirmate și relevanța lor clinică a fost evaluată pentru mai mult de 1.400 de fenotipuri.

Rezultate

S-a observat convergența prezentărilor fenotipice și metabolice ale genelor rare cauzatoare de IEM cu variante genetice ale genelor identificate în populația generală. Au fost identificate un total de 423 GIM, incluzând în principal ≤15 variante genetice și ≤89 metaboliți. În 62% (n=264) GIM-uri, o genă din 253 de gene cauzale probabile a fost atribuită pe baza extragerii extinse de date. GIM-urile cum ar fi steroizii 5α-reductaza 2 (SRD5A2) și dihidropirimidin dehidrogenaza (DPYD) au prezentat implicații clinice importante.

Activitatea mai mare a SRD5A2 a fost asociată cu un risc mai mare de chelie la bărbați. Asociațiile genetice au fost în concordanță cu o activitate mai scăzută a SRD5A2 și cu conjugații mai mici de androsteron, epiandrosteron, 3α-androstanediol și 3β-androstanediol. Semnale genetice comune au fost observate între diferiți metaboliți androgeni și chelie masculină, rs112881196 fiind varianta cauzală. Locusul S1/S2 a desaturazei acizilor grași (FAD) a fost asociat cu metaboliții cei mai frecvent adnotați.

Varianța fenotipică medie explicată prin variante independente condiționat a fost de 5,2%, cea mai mare pentru clasele de aminoacizi și energie. Nivelurile mai scăzute ale inhibitorului SRD5A au fost asociate cu riscuri de depresie mai semnificative, rs62142080 fiind varianta cauzală probabilă. Varianta rs72977723 a implicat degradarea uracilului, în timp ce rs184097503 și rs28933981 au crescut capacitățile de transport ale tiroxinei. Au fost observate GIM-uri care captează funcții multiple ale genelor, cum ar fi cele ale transportatorilor SLC7A2 (Slc7a2 solute carrier family 7) asociați cu nivelurile de arginină sau lizină.

O îmbogățire de 8,0 ori a genelor care cauzează IEM a fost observată printre variantele IEM mapate la gene care cauzează tulburări legate de mitocondrii, aminoacizi și acizi grași. Nivelurile mai scăzute de migdale de vanilil au fost asociate cu un risc mai scăzut de hipertensiune arterială, rs6271 fiind varianta cauzală. Au fost identificate, de asemenea, gene cauzatoare pentru boala coronariană [PCSK9 (Proprotein convertază subtilizină/kexină tip 9), SORT1 (Sortiliin 1) și LDLR (receptor pentru lipoproteine cu densitate joasă)] Degenerescenta maculară [LIPC (lipază hepatică) și apolipoproteină E (APOE)/apolipoproteina C (APOC)] [GCKR (regulator de glucokinază) și FADS2] și boală cronică de rinichi [GATM (Glycine amidinotransferase)].

Asocierea dintre metaboliți și boli, de ex. B. Au fost observate niveluri de acid uric în gută [odds ratio (OR) de 2,2], acizi biliari în colelitiază (OR de 0,6 pentru glicohiocolat) și lipide complexe în hipercolesterolemie [OR de 1,8 pentru 1-dihomo-linoleoil-GPC (20:2)]. S-a descoperit că homoarginina plasmatică joacă un rol cheie în patologia bolii cronice de rinichi, iar 3-metilglutarilcarnitina protejează împotriva dezvoltării neoplasmelor benigne la nivelul colonului.

În general, rezultatele studiului au evidențiat determinanții genetici ai variației metaboliților umani și pot ghida viitoarele evaluări ale asociațiilor la nivel de metabolom.

Referinţă:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.