Metabolomické štúdium genetickej regulácie biochemickej individuality

Metabolomické štúdium genetickej regulácie biochemickej individuality

V nedávno publikovanej štúdii v Naturopatia Výskumníci systematicky skúmali genómy takmer 20 000 žien a mužov s ohľadom na >900 metabolitov.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metabolity cirkulujúce v ľudskom tele odrážajú ľudskú fyziológiu a chemickú jedinečnosť jedinca. Ľudský metabolizmus je dysregulovaný pri niekoľkých ochoreniach a je ovplyvnený viacerými stravovacími, genetickými, liekmi a ochoreniami spojenými faktormi. K dispozícii je široká škála vysokovýkonných biomedicínskych technológií, ktoré umožňujú hodnotenie genetických faktorov, ktoré ovplyvňujú ľudskú fyziológiu; údaje o koregulácii rôznych metabolitov sú však obmedzené.

O štúdiu

V tejto štúdii výskumníci skúmali genetické determinanty variácií v ľudskej fyziológii pomocou necielených metabolomických údajov.

Tím analyzoval genetickú architektúru 913 metabolitov u > 14 000 jedincov. Údaje sa použili na definovanie geneticky ovplyvnených metabotypov (GIM) alebo skupín metaboitov ovplyvnených spoločným genetickým signálom ≥ 1,0. Analyzovali sa vzorky z dvoch kohortových štúdií v Spojenom kráľovstve (UK): INTERVAL a EPIC-Norfolk. Metabolity sa merali kvapalinovou chromatografiou a hmotnostnou spektrometriou a klasifikovali sa vo vzťahu k metabolizmu lipidov, aminokyselín, xenobiotík, nukleotidov, peptidov, sacharidov, kofaktorov a vitamínov a energie.

Zlúčeniny s neurčitou chemickou identitou boli označené ako neanotované zlúčeniny. Na analýzu sa uskutočnilo viacrozmerné lineárne regresné modelovanie. Metabolomické merania sa uskutočnili v rokoch 2015 až 2017 pre vzorky EPIC-Norfolk. Hladiny metabolitov sa hodnotili v dvoch súboroch po približne 6 000 vzorkách. Tím potvrdil regionálne asociácie sentinelového variantu a metabolitu prostredníctvom metaanalýzy súboru objavov a údajov súboru validácie.

Medzi účastníkmi štúdie EPIC-Norfolk bolo 5 698 a 5 841 jedincov priradených k súborom overovania a objavovania. Uskutočnili sa analýzy genotypovania a imputácie, kde tím imputoval geneticky predpovedané hladiny metabolitov („skóre metabolitov“) u účastníkov Biobanky v Spojenom kráľovstve pomocou vážených genetických skóre a odhadol ich asociácie s 1 457 triedenými pojmami choroby („fekódy“). Analýza asociácie celého genómu (GWAS) sa uskutočnila pre každý metabolit samostatne pre vzorky. Ďalej sa uskutočnili podmienené analýzy, kolokalizačné analýzy a analýzy obohatenia génov spôsobujúcich IEM (vrodené chyby metabolizmu).

Hodnotila sa alelová heterogenita a hodnotila sa genetická koregulácia rôznych metabolitov. Tím tiež vykonal fenotypové analýzy genetických variantov spojených s metabolitmi a určili sa metabolické asociácie v celom fenoméne. Výsledky boli technicky overené pomocou údajov celej sekvencie Exome (WES) z 3 924 vzoriek štúdie INTERVAL.

Elektronická kniha Genetika a genomika

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Boli určené najpravdepodobnejšie kauzálne gény a novosť asociácie variantov bola hodnotená na základe porovnania výsledkov s výsledkami z dvoch predtým uskutočnených štúdií. Na základe zistených genetických asociácií a ručne upravenej vedeckej literatúry boli vyvrátené spoľahlivé kauzatívne gény regulujúce metabolity a ich klinický význam bol hodnotený pre viac ako 1 400 fenotypov.

Výsledky

Pozorovala sa konvergencia fenotypových a metabolických prezentácií zriedkavých génov spôsobujúcich IEM s genetickými variantmi génov identifikovaných vo všeobecnej populácii. Celkovo bolo identifikovaných 423 GIM, najmä vrátane ≤ 15 genetických variantov a ≤ 89 metabolitov. V 62 % (n=264) GIM bol jeden gén z 253 pravdepodobných kauzálnych génov priradený na základe rozsiahleho dolovania údajov. GIM, ako je steroid 5α-reduktáza 2 (SRD5A2) a dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPYD), ukázali dôležité klinické dôsledky.

Vyššia aktivita SRD5A2 bola spojená s väčším rizikom plešatosti u mužov. Genetické asociácie boli konzistentné s nižšou aktivitou SRD5A2 a nižšími konjugátmi androsterónu, epiandrosterónu, 3α-androstanediolu a 3β-androstanediolu. Spoločné genetické signály boli pozorované medzi rôznymi androgénnymi metabolitmi a mužskou plešatosťou, pričom rs112881196 bol kauzálny variant. Desaturáza mastných kyselín (FAD) S1/S2 lokus bol spojený s najčastejšie anotovanými metabolitmi.

Priemerný fenotypový rozptyl vysvetlený podmienene nezávislými variantmi bol 5,2 %, čo je najvyššie pre aminokyselinové a energetické triedy. Nižšie hladiny inhibítora SRD5A boli spojené s výraznejšími rizikami depresie, pričom rs62142080 bol pravdepodobným kauzálnym variantom. Variant rs72977723 zahŕňal degradáciu uracilu, zatiaľ čo rs184097503 a rs28933981 zvýšili schopnosti transportu tyroxínu. Boli pozorované GIM zachytávajúce viaceré génové funkcie, ako sú napríklad transportéry SLC7A2 (rodina nosičov rozpustených látok Slc7a2 7) spojené s hladinami arginínu alebo lyzínu.

Medzi variantmi IEM mapovanými na gény spôsobujúce poruchy súvisiace s mitochondriami, aminokyselinami a mastnými kyselinami sa pozorovalo 8,0-násobné obohatenie génov spôsobujúcich IEM. Nižšie hladiny vanilových mandlí boli spojené s nižším rizikom hypertenzie, pričom rs6271 bol kauzálny variant. Príčinné gény boli identifikované aj pre koronárnu srdcovú chorobu [PCSK9 (proteínkonvertáza subtilizín/kexín typ 9), SORT1 (Sortiliín 1) a LDLR (receptor pre lipoproteín s nízkou hustotou)]Makulárna degenerácia [LIPC (hepatická lipáza) a apolipoproteín E (APOE)/apolipoproteín,4 choroba, 4Gro, Crolipoproteín CRO (glukokinázový regulátor) a FADS2] a chronické ochorenie obličiek [GATM (glycínamidinotransferáza)].

Spojenie medzi metabolitmi a chorobami, napr. B. Boli pozorované hladiny kyseliny močovej pri dne [pravdepodobný pomer (OR) 2,2], žlčových kyselín pri cholelitiáze (OR 0,6 pre glykohyocholát) a komplexných lipidov pri hypercholesterolémii [OR 1,8 pre 1-dihomo-linoleoyl-GPC (20:2)]. Zistilo sa, že plazmatický homoarginín hrá kľúčovú úlohu v patológii chronického ochorenia obličiek a 3-metylglutarylkarnitín chráni pred rozvojom benígnych novotvarov v hrubom čreve.

Celkovo výsledky štúdie zdôraznili genetické determinanty variácie ľudských metabolitov a môžu viesť k budúcim hodnoteniam asociácie celého metabolómu.

Referencia:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.