Metabolomična študija genetske regulacije biokemijske individualnosti

Metabolomična študija genetske regulacije biokemijske individualnosti

V nedavno objavljeni študiji v Naturopatija Raziskovalci so sistematično pregledali genome skoraj 20.000 žensk in moških glede na >900 metabolitov.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metaboliti, ki krožijo po človeškem telesu, odražajo človeško fiziologijo in kemijsko edinstvenost posameznika. Človeški metabolizem je nereguliran pri več boleznih in nanj vpliva več prehranskih, genetskih dejavnikov, dejavnikov, povezanih z zdravili in boleznimi. Na voljo je širok nabor visoko zmogljivih biomedicinskih tehnologij, ki omogočajo oceno genetskih dejavnikov, ki vplivajo na človeško fiziologijo; vendar so podatki o koregulaciji različnih metabolitov omejeni.

O študiju

V tej študiji so raziskovalci preučevali genetske determinante variacij v človeški fiziologiji z uporabo neciljanih presnovnih podatkov.

Ekipa je analizirala genetsko arhitekturo 913 metabolitov pri > 14.000 posameznikih. Podatki so bili uporabljeni za opredelitev genetsko prizadetih metabotipov (GIM) ali skupin metaboitov, na katere vpliva skupni genetski signal ≥1,0. Analizirani so bili vzorci iz dveh kohortnih študij v Združenem kraljestvu (UK): INTERVAL in EPIC-Norfolk. Metaboliti so bili izmerjeni s tekočinsko kromatografijo in masno spektrometrijo ter razvrščeni kot povezani z presnovo lipidov, aminokislin, ksenobiotikov, nukleotidov, peptidov, ogljikovih hidratov, kofaktorjev ter vitaminov in energije.

Spojine z negotova kemijska identiteta so bile označene kot neoznačene spojine. Za analizo je bilo izvedeno multivariabilno linearno regresijsko modeliranje. Metabolomske meritve so bile izvedene med letoma 2015 in 2017 za vzorce EPIC-Norfolk. Nivo metabolitov so ocenili v dveh nizih po približno 6000 vzorcev. Skupina je potrdila povezave med regionalno varianto in metabolitom z metaanalizo nabora odkritij in podatkov nabora validacij.

Med sodelujočimi v študiji EPIC-Norfolk je bilo 5.698 in 5.841 posameznikov dodeljenih validacijskim in odkritim sklopom. Izvedene so bile analize genotipizacije in imputacije, pri čemer je skupina pripisala genetsko predvidene ravni metabolitov ('rezultati metabolitov') pri udeležencih UK Biobank z uporabo uteženih genetskih rezultatov in ocenila njihove povezave s 1457 razvrščenimi izrazi bolezni ('fekodi'). Asociacijska analiza celotnega genoma (GWAS) je bila izvedena za vsak metabolit posebej za vzorce. Poleg tega so bile izvedene pogojne analize, analize kolokalizacije in analize obogatitve za gene, ki povzročajo IEM (prirojene napake metabolizma).

Ocenjena je bila alelna heterogenost in ocenjena genetska koregulacija različnih metabolitov. Skupina je izvedla tudi fenotipske analize za genetske variante, povezane z metabolitom, in določili so presnovne povezave na celotnem fenomenu. Rezultati so bili tehnično potrjeni s podatki WES (Whole Exome Sequence) iz 3924 vzorcev študije INTERVAL.

E-knjiga o genetiki in genomiki

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Določeni so bili najverjetnejši vzročni geni in ocenjena novost povezave variant na podlagi primerjave rezultatov s tistimi iz dveh predhodno izvedenih študij. Na podlagi ugotovljenih genetskih povezav in ročno izbrane znanstvene literature so bili visoko zanesljivi vzročni geni, ki uravnavajo presnovke, ovrženi in njihova klinična pomembnost ocenjena za več kot 1400 fenotipov.

Rezultati

Opazili so konvergenco fenotipskih in presnovnih predstavitev redkih genov, ki povzročajo IEM, z genetskimi različicami genov, identificiranih v splošni populaciji. Identificiranih je bilo skupno 423 GIM, vključno z ≤15 genetskimi različicami in ≤89 presnovki. V 62 % (n=264) GIM je bil en gen od 253 verjetnih vzročnih genov dodeljen na podlagi obsežnega rudarjenja podatkov. GIM, kot sta steroidna 5α-reduktaza 2 (SRD5A2) in dihidropirimidin dehidrogenaza (DPYD), so pokazali pomembne klinične posledice.

Večja aktivnost SRD5A2 je bila povezana z večjim tveganjem za plešavost pri moških. Genetske povezave so bile skladne z nižjo aktivnostjo SRD5A2 in nižjimi konjugati androsterona, epiandrosterona, 3α-androstanediola in 3β-androstanediola. Opaženi so bili skupni genetski signali med različnimi presnovki androgena in moško plešavostjo, pri čemer je bila vzročna različica rs112881196. Lokus desaturaze maščobnih kislin (FAD) S1/S2 je bil povezan z najpogosteje označenimi metaboliti.

Povprečna fenotipska varianca, pojasnjena s pogojno neodvisnimi različicami, je bila 5,2 %, najvišja za aminokislinske in energijske razrede. Nižje ravni zaviralcev SRD5A so bile povezane z večjim tveganjem za depresijo, pri čemer je rs62142080 verjetna vzročna različica. Različica rs72977723 je vključevala razgradnjo uracila, medtem ko sta rs184097503 in rs28933981 povečala transportne zmogljivosti tiroksina. Opaženi so bili GIM-ji, ki zajamejo številne genske funkcije, kot so transporterji SLC7A2 (Slc7a2 družina nosilcev raztopine 7), povezani z ravnmi arginina ali lizina.

Med različicami IEM, preslikanimi na gene, ki povzročajo motnje, povezane z mitohondriji, aminokislinami in maščobnimi kislinami, so opazili 8,0-kratno obogatitev genov, ki povzročajo IEM. Nižje ravni vanilila mandljev so bile povezane z manjšim tveganjem za hipertenzijo, pri čemer je bila vzročna različica rs6271. Ugotovljeni so bili tudi vzročni geni za koronarno srčno bolezen [PCSK9 (proprotein konvertaza subtilisin/keksin tipa 9), SORT1 (sortiliin 1) in LDLR (receptor za lipoproteine nizke gostote)] makularna degeneracija [LIPC (jetrna lipaza) in apolipoprotein E (APOE)/apolipoprotein C (APOC) 1,2,4]Crohnova bolezen [GCKR (regulator glukokinaze) in FADS2] in kronična ledvična bolezen [GATM (glicin-amidinotransferaza)].

Povezava med metaboliti in boleznimi, npr. B. Opazili so ravni sečne kisline pri protinu [razmerje obetov (OR) 2,2], žolčne kisline pri holelitiazi (OR 0,6 za glikohioholat) in kompleksne lipide pri hiperholesterolemiji [OR 1,8 za 1-dihomo-linoleoil-GPC (20:2)]. Ugotovljeno je bilo, da ima plazemski homoarginin ključno vlogo pri patologiji kronične ledvične bolezni, 3-metilglutarilkarnitin pa ščiti pred razvojem benignih novotvorb v debelem črevesu.

Na splošno so rezultati študije poudarili genetske determinante variacije človeških metabolitov in lahko usmerjajo prihodnje ocene povezav na celotnem metabolomu.

Referenca:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.