Metabolomisk studie av den genetiska regleringen av biokemisk individualitet

Metabolomisk studie av den genetiska regleringen av biokemisk individualitet

I en nyligen publicerad studie i Naturmedicin Forskare undersökte systematiskt genomerna hos nästan 20 000 kvinnor och män med avseende på >900 metaboliter.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metaboliter som cirkulerar i människokroppen återspeglar människans fysiologi och den kemiska unikheten hos en individ. Människans ämnesomsättning är oreglerad i flera sjukdomar och påverkas av flera dietära, genetiska, läkemedelsrelaterade och sjukdomsrelaterade faktorer. Ett brett utbud av biomedicinsk teknik med hög genomströmning är tillgänglig som möjliggör bedömning av de genetiska faktorer som påverkar människans fysiologi; samregleringsdata för olika metaboliter är dock begränsade.

Om att studera

I den aktuella studien undersökte forskare genetiska bestämningsfaktorer för variation i mänsklig fysiologi med hjälp av oriktade metabolomiska data.

Teamet analyserade den genetiska arkitekturen för 913 metaboliter i >14 000 individer. Data användes för att definiera genetiskt påverkade metabotyper (GIMs), eller grupper av metaboiter som påverkas av en gemensam genetisk signal på ≥1,0. Prover från två Storbritannien (UK)-baserade kohortstudier analyserades: INTERVAL och EPIC-Norfolk. Metaboliter mättes med vätskekromatografi och masspektrometri och klassificerades som relaterade till lipid-, aminosyra-, xenobiotika-, nukleotid-, peptid-, kolhydrat-, kofaktor- och vitamin- och energimetabolism.

Föreningar med osäker kemisk identitet betecknades som icke kommenterade föreningar. Multivariabel linjär regressionsmodellering utfördes för analysen. Metabolomiska mätningar utfördes mellan 2015 och 2017 för EPIC-Norfolk-proverna. Metabolitnivåer utvärderades i två uppsättningar med cirka 6 000 prov vardera. Teamet validerade regionala sentinelvariant-metabolitassociationer genom metaanalys av upptäcktsuppsättningen och valideringsuppsättningsdata.

Bland deltagarna i EPIC-Norfolk-studien tilldelades 5 698 och 5 841 individer validerings- respektive upptäcktsuppsättningarna. Genotypning och imputationsanalyser genomfördes, där teamet imputerade genetiskt förutspådda metabolitnivåer ('metabolitpoäng') i brittiska biobanksdeltagare med hjälp av viktade genetiska poäng och uppskattade deras associationer med 1 457 sorterade sjukdomstermer ('phecodes'). En genomomfattande associationsanalys (GWAS) utfördes för varje metabolit separat för proverna. Vidare utfördes villkorsanalyser, samlokaliseringsanalyser och anrikningsanalyser för gener som orsakade IEM (medfödda metabolismfel).

Allelisk heterogenitet bedömdes och genetisk samreglering av olika metaboliter bedömdes. Teamet utförde också fenotypiska analyser för metabolitassocierade genetiska varianter, och fenomenomfattande metaboliska associationer bestämdes. Resultaten validerades tekniskt med hjälp av Whole Exome Sequence-data (WES) från 3 924 INTERVAL-studieprover.

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

De mest sannolika kausala generna bestämdes och nyheten i variantassociationen bedömdes baserat på jämförelse av resultaten med de från två tidigare genomförda studier. Baserat på de identifierade genetiska associationerna och manuellt kurerad vetenskaplig litteratur, motbevisades högsäkerhetsgener som reglerar metaboliterna och deras kliniska relevans bedömdes för mer än 1 400 fenotyper.

Resultat

Konvergens av fenotypiska och metaboliska presentationer av sällsynta IEM-orsakande gener med genetiska varianter av gener identifierade i den allmänna befolkningen observerades. Totalt 423 GIM identifierades, huvudsakligen inklusive ≤15 genetiska varianter och ≤89 metaboliter. I 62% (n=264) GIM tilldelades en gen av 253 troliga orsaksgener baserat på omfattande datautvinning. GIM som steroid 5α-reduktas 2 (SRD5A2) och dihydropyrimidindehydrogenas (DPYD) visade viktiga kliniska implikationer.

Högre SRD5A2-aktivitet var associerad med en större risk för skallighet hos män. Genetiska associationer överensstämde med lägre SRD5A2-aktivitet och lägre androsteron-, epiandrosteron-, 3α-androstanediol- och 3β-androstanediolkonjugat. Vanliga genetiska signaler observerades mellan olika androgenmetaboliter och manlig skallighet, med rs112881196 som orsaksvarianten. Fettsyradesaturas (FAD) S1/S2-lokus associerades med de mest frekvent annoterade metaboliterna.

Den genomsnittliga fenotypiska variansen förklarad av villkorligt oberoende varianter var 5,2 %, den högsta för aminosyra- och energiklasser. Lägre nivåer av SRD5A-hämmare var associerade med mer signifikanta depressionsrisker, med rs62142080 som den troliga orsaksvarianten. Varianten rs72977723 involverade uracilnedbrytning, medan rs184097503 och rs28933981 ökade tyroxintransportkapaciteten. GIM som fångar flera genfunktioner, såsom de för SLC7A2 (Slc7a2 solute carrier family 7) transportörer associerade med arginin- eller lysinnivåer, observerades.

En 8,0-faldig anrikning av IEM-orsakande gener observerades bland IEM-varianter kartlade till gener som orsakar störningar relaterade till mitokondrier, aminosyror och fettsyror. Lägre nivåer av vanillylmandel var associerade med en lägre risk för hypertoni, med rs6271 som orsaksvarianten. Orsakande gener har också identifierats för kranskärlssjukdom [PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9), SORT1 (Sortiliin 1) och LDLR (low-density lipoprotein receptor)]Makuladegeneration [LIPC (hepatiskt lipas) och apolipoprotein E (APOE)/apolipoprotein Crohns,4CG-sjukdom (KRC,2'G) (glukokinasregulator) och FADS2] och kronisk njursjukdom [GATM (Glycinamidinotransferas)].

Samband mellan metaboliter och sjukdomar, t.ex. B. Urinsyranivåer i gikt [oddsförhållande (OR) på 2,2], gallsyror vid kolelithiasis (OR på 0,6 för glykohyokolat) och komplexa lipider vid hyperkolesterolemi [OR på 1,8 för 1-dihomo-linoleoyl-GPC (20:2)] observerades. Plasmahomoarginin har visat sig spela en nyckelroll i patologin för kronisk njursjukdom, och 3-metylglutarylkarnitin skyddar mot utvecklingen av godartade neoplasmer i tjocktarmen.

Sammantaget lyfte studieresultaten fram de genetiska bestämningsfaktorerna för mänsklig metabolitvariation och kan vägleda framtida metabolomomfattande associationsbedömningar.

Hänvisning:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.