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El fármaco aumentado elimina preferentemente las células cancerosas pero no daña las células sanas
Investigadores de Johns Hopkins Medicine han rediseñado un medicamento contra el cáncer para atacar mejor las células cancerosas y dejar ileso el tejido sano. Los científicos han llamado a este tipo de enfoque dirigido “profármaco” –; un medicamento diseñado para entregar su carga útil a un área específica del cuerpo y a ninguna otra área. El profármaco descubierto en Johns Hopkins llamado DRP-104 (sirpiglenastat) se encuentra en ensayos clínicos en etapa temprana en personas con tumores sólidos avanzados. Los estudios recientemente publicados en ratones muestran que el fármaco potenciado elimina preferentemente las células cancerosas pero no daña las células sanas. Un informe sobre sus experimentos se publicará el...
El fármaco aumentado elimina preferentemente las células cancerosas pero no daña las células sanas
Investigadores de Johns Hopkins Medicine han rediseñado un medicamento contra el cáncer para atacar mejor las células cancerosas y dejar ileso el tejido sano. Los científicos han llamado a este tipo de enfoque dirigido “profármaco” –; un medicamento diseñado para entregar su carga útil a un área específica del cuerpo y a ninguna otra área. El profármaco descubierto en Johns Hopkins llamado DRP-104 (sirpiglenastat) se encuentra en ensayos clínicos en etapa temprana en personas con tumores sólidos avanzados. Los estudios recientemente publicados en ratones muestran que el fármaco potenciado elimina preferentemente las células cancerosas pero no daña las células sanas.
El 16 de noviembre se publicará un informe sobre sus experimentos en Science Advances.
"Nuestro objetivo era modificar un antiguo medicamento contra el cáncer que había demostrado una eficacia sólida pero que era demasiado tóxico, particularmente para el intestino, para ser desarrollado clínicamente. Para hacer esto, utilizamos un enfoque de profármaco. Lo que es único de nuestro enfoque es que utilizamos un diseño químico novedoso para crear un profármaco que se bioactivaría simultáneamente en células cancerosas pero en tejidos sanos como el intestino. "Esta orientación preferencial de la carga útil a las células cancerosas ahora hace posible reevaluar de manera segura esto clase potente de fármacos en humanos”, dice la autora del estudio Barbara Slusher, Ph.D., MAS, directora del Programa de Descubrimiento de Fármacos de Johns Hopkins y profesora de neurología, farmacología y ciencias moleculares, psiquiatría, neurociencia, medicina y oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
El profármaco recientemente modificado explota un rasgo común de las células cancerosas: un apetito insaciable por un aminoácido llamado glutamina, que es un componente crucial para las proteínas, lípidos y nucleótidos, así como para la producción de energía. Las células cancerosas de rápido crecimiento consumen una enorme cantidad de glutamina, un fenómeno llamado "adicción a la glutamina", pero otras células sanas con una rápida renovación, como las que recubren los intestinos, también dependen de la glutamina.
DRP-104 es un profármaco dirigido a tumores del mimético de glutamina llamado DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina), que inhibe múltiples enzimas que utilizan glutamina en las células cancerosas. Muchos de los primeros estudios sobre DON demostraron que era muy eficaz en humanos y ratones, pero su desarrollo se detuvo debido a su toxicidad para los tejidos normales, particularmente los intestinos.
Rana Rais PhD, coautora del estudio y profesora asociada de neurología y farmacología, Johns Hopkins Medicine
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El desarrollo de esta prometedora clase de fármacos no se reanudó hasta que Slusher, Rais y su equipo decidieron modificar químicamente el DON.
"Agregamos grupos químicos llamados prounidades al DON que lo hicieron inactivo en el cuerpo hasta que llegó al tumor, donde las prounidades fueron cortadas por enzimas que abundan en el tumor pero no en el intestino", dice Slusher, miembro del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins y su Instituto Bloomberg~Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer. "Este diseño de profármaco específico hizo que DON se dirigiera a su objetivo previsto (el tumor) y tuviera menos impacto en las células sanas en otros lugares".
Para el nuevo estudio, los investigadores dieron a ratones a los que se les habían implantado tumores el fármaco DON original y el fármaco DRP-104 mejorado. En ratones que recibieron DRP-104, los investigadores encontraron 11 veces más fármaco en el tumor que en el tracto gastrointestinal (gastrointestinal). Ambos fármacos erradicaron completamente el tumor, pero el DON causó más toxicidad intestinal en los ratones que el DRP-104.
Slusher y los coautores del estudio Rana Rais, Pavel Majer y Jonathan Powell cofundaron una empresa de biotecnología, Dracen Pharmaceuticals Inc, que obtuvo la licencia de este nuevo profármaco para el desarrollo clínico. DRP-104 se encuentra en ensayos clínicos de Fase I/II en sitios de todo Estados Unidos, incluido el Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins, para personas con tumores sólidos en estadio avanzado. Slusher dice que su laboratorio Johns Hopkins Drug Discovery también está buscando activamente otros medicamentos que han fracasado en los ensayos clínicos debido a problemas de toxicidad. Esperan aplicar el mismo diseño de profármaco a fármacos para otras enfermedades.
Fuente:
Referencia:
Rais, R., et al. (2022) Descubrimiento de DRP-104, un profármaco inhibidor metabólico dirigido a tumores. Avances científicos. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.
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