Νέα ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα IgE ειδικά για τα φιστίκια θα μπορούσαν να ανοίξουν νέους θεραπευτικούς στόχους για τις αλλεργίες στα φιστίκια

Νέα ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα IgE ειδικά για τα φιστίκια θα μπορούσαν να ανοίξουν νέους θεραπευτικούς στόχους για τις αλλεργίες στα φιστίκια

Υπολογίζεται ότι περίπου το 10% του πληθυσμού των ΗΠΑ πάσχει από αλλεργία στα φιστίκια, μια επείγουσα ιατρική κατάσταση που μπορεί να αντιμετωπιστεί αλλά δεν θεραπεύεται. Σε σύγκριση με άτομα χωρίς αλλεργίες, αυτά τα άτομα διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αναφυλαξίας. Ως εκ τούτου, υπάρχει ανάγκη να αναπτυχθούν νέες θεραπείες για τη θεραπεία των φυστικιών και άλλων τροφικών αλλεργιών. Ένα πρόσφατο Σύνορα στην ανοσολογία Μια μελέτη σε περιοδικό που διεξήχθη από ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill και στο Πανεπιστήμιο Vanderbilt ανέπτυξε ένα in vitro σύστημα για τον προσδιορισμό πιθανών θεραπευτικών ουσιών που στοχεύουν ευαισθητοποιημένα τελεστικά κύτταρα βασισμένα σε μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs) της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE).

Μελέτη: Νέα μονοκλωνικά ανθρώπινα αντισώματα IgE ειδικά για το φιστίκι επιτρέπουν τον έλεγχο για αναστολείς φάσης τελεστή σε τροφικές αλλεργίες. Φωτογραφία: Albina Gavrilovic / Shutterstock

Πώς εμφανίζεται μια αλλεργική αντίδραση;

Οι αλλεργικές αντιδράσεις προκαλούνται κυρίως από τα μαστοκύτταρα (MCs). Κατά τη φάση του τελεστή αλλεργίας, τα μαστοκύτταρα ενεργοποιούνται με τη διασύνδεση μεταξύ αλλεργιογόνων αντιγόνων και ειδικής για το αλλεργιογόνο ανοσοσφαιρίνης (Ig)E, η οποία συνδέεται με τον υποδοχέα IgE (FcεRI) στα MCs. Τα ενεργοποιημένα MC προάγουν τα αλλεργικά συμπτώματα αποκοκκοποιώντας και απελευθερώνοντας προηγουμένως σχηματισμένους μεσολαβητές.

Οι προσχηματισμένοι μεσολαβητές όπως οι αγγειοδραστικές αμίνες, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου κυτοκίνης (TNF)-άλφα, και οι πρωτεάσες αποθηκεύονται σε κυτταροπλασματικά κοκκία MC. Είναι ενδιαφέρον ότι τα MCs συνθέτουν επίσης επιπλέον κυτοκίνες και de novo λιπιδικούς μεσολαβητές για να διατηρήσουν τα αλλεργικά συμπτώματα. Ως εκ τούτου, θα μπορούσαν να αναπτυχθούν νέες θεραπείες για την τροφική αλλεργία που στοχεύουν τη δραστηριότητα MC κατά τη φάση του αλλεργικού τελεστή.

Με βάση ένα μοντέλο ποντικού αλλεργικής περιτονίτιδας και παθητικής δερματικής αναφυλαξίας, οι ανασταλτικοί υποδοχείς MC, όπως η λεκτίνη που δεσμεύει το σιαλικό οξύ (Siglec)-8 και η CD300a, εξασθενούν την αλλεργική φλεγμονή και την αποκοκκίωση MC.

Μοντέλα για τον εντοπισμό θεραπευτικών στόχων για την αναστολή τροφικών αλλεργικών αντιδράσεων

Η ειδική για αντιγόνο, μεσολαβούμενη από IgE ενεργοποίηση MC ανεστάλη in vitro από νανοσωματίδια που παρουσίαζαν ταυτόχρονα αντιγόνο και συνδέτες Siglec-8. Επιπλέον, θα μπορούσε επίσης να καταστείλει την αναφυλαξία σε διαγονιδιακά μοντέλα ποντικών Siglec-8. Αν και λίγες μελέτες έχουν καθορίσει την επίδραση της αναστολής των MCs ευαίσθητων στο τροφικό αλλεργιογόνο, την ωοαλβουμίνη αυγού (OVA), οι ερευνητές δεν έχουν ακόμη καθορίσει εάν η στόχευση CD300a ή Siglec-8 επηρεάζει την in vitro ενεργοποίηση MC ως απόκριση στο φυστίκι.

Αρκετά in vitro μοντέλα της φάσης του τελεστή αλλεργίας έχουν αναπτυχθεί με βάση καθαρισμένα ανθρώπινα αντισώματα IgE. Αυτά τα μοντέλα έδειξαν ότι τα αντισώματα IgE κατά του ανθρώπου διασυνδέουν πάντα τα σύμπλοκα IgE-FcεRI στο MC και πυροδοτούν την αποκοκκίωση. Ωστόσο, αυτό δεν ίσχυε για τα MCs ευαισθητοποιημένα σε ανθρώπινους ορούς με αντι-τροφικό αλλεργιογόνο IgE. Σε αυτή την περίπτωση, η αποκοκκίωση δεν συνέβαινε πάντα παρουσία συγκεκριμένων τροφικών αλλεργιογόνων.

Περίπου το 30% των ασθενών με τροφικές αλλεργίες είναι αλλεργικοί σε περισσότερες από μία τροφές. Επομένως, τα μοντέλα που χρησιμοποίησαν ανθρώπινο πλάσμα για την ευαισθητοποίηση των MC αντιμετωπίζουν προβλήματα αναπαραγωγιμότητας λόγω της μεταβλητότητας στα επίπεδα IgE και της εξειδίκευσης της IgE σε πολλαπλά αλλεργιογόνα. Ως εκ τούτου, χρειάζονται εναλλακτικά in vitro μοντέλα αποκοκκίωσης MC που προκαλείται από αλλεργιογόνα για τον προσδιορισμό των ανασταλτικών υποδοχέων MC και την αξιολόγηση της επίδρασης πιθανών θεραπευτικών που μπορούν να στοχεύσουν αυτούς τους ανασταλτικούς υποδοχείς.

Ανάπτυξη πιθανών θεραπευτικών μέσων για την αλλεργία στα φιστίκια

Ένα νέο σύστημα in vitro αναπτύχθηκε για να μιμείται τη φάση τελεστή της αλλεργίας στα φιστίκια χρησιμοποιώντας φυσικά απαντώμενα ανθρώπινα μονοκλωνικά αντισώματα IgE (mAbs) ειδικά για το φιστίκι για να ευαισθητοποιήσει μια καθιερωμένη κυτταρική σειρά τελεστών.

Δύο νέα ανθρώπινα ειδικά για το φιστίκι mAb IgE δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας τεχνικές ανθρώπινου υβριδώματος που χρησιμοποιούνται για την ευαισθητοποίηση των κυττάρων SX-38 της βασεόφιλης λευχαιμίας (RBL) αρουραίου που εκφράζουν τον ανθρώπινο υποδοχέα IgE (FcεRI). Αυτά τα ειδικά για το φιστίκι ανθρώπινα mAbs IgE θα μπορούσαν να συνδεθούν απευθείας με το κλινικά σχετικό τροφικό αλλεργιογόνο φυστίκι, προκαλώντας αναπαραγώγιμα ενεργοποίηση και αποκοκκίωση των αλλεργικών τελεστών κυττάρων.

Μετά από διέγερση με φιστίκια, μετρήθηκε η παραγωγή κυτοκίνης, η απελευθέρωση βήτα-εξοσαμινιδάσης (δείκτες αποκοκκοποίησης) και η φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών μεταγωγής σήματος κατάντη του FcϵRI. Η έκταση της αποκοκκίωσης υπολογίστηκε επίσης μετά την ενεργοποίηση των ανασταλτικών υποδοχέων CD300a και Siglec-8.

Προηγούμενες μελέτες έχουν προτείνει ανασταλτικούς υποδοχείς στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων με ένα μοτίβο αναστολής με βάση την τυροσίνη (ITIM) ως πιθανούς φαρμακευτικούς στόχους που μπορούν να αναστείλουν την αποκοκκίωση και την ενεργοποίηση MC σε τροφικές αλλεργίες. Εδώ, οι επιστήμονες εξέτασαν την επίδραση των μονοκλωνικών αντισωμάτων που είναι ειδικά για τους υποδοχείς CD300a και Siglec-8 σε αλλεργικά τελεστικά κύτταρα ευαισθητοποιημένα με ειδική για το φιστίκι IgE.

Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με το Siglec-8 υποστήριξαν την απόδειξη της ιδέας που σχετίζεται με την παρατήρηση ενός in vitro συστήματος που ανακάλυψε αναστολείς της αποκοκκίωσης MC. Συγκεκριμένα, η οικογένεια υποδοχέων CD300 βρέθηκε ότι αντιπροσωπεύει έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο για τον αποκλεισμό της ενεργοποίησης και της αποκοκκοποίησης των ειδικών για το φιστίκι αλλεργικών τελεστών κυττάρων.

Ο υποκείμενος μηχανισμός της αναστολής του MC με τη μεσολάβηση Siglec-8 έχει συνδεθεί με άμεσες αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Siglec-8 και των μορίων σηματοδότησης κατάντη του FcϵRI.

Στο μέλλον, οι επιστήμονες μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτό το μοντέλο in vitro για να προσδιορίσουν εάν οι φωσφατάσες συνδέονται με τη σηματοδότηση CD300a και Siglec-8 στην κυτταρική σειρά τελεστών RBL-SX-38. Το κύριο πλεονέκτημα του νέου μοντέλου είναι ότι επιτρέπει την άμεση ανίχνευση πιθανών θεραπευτικών μέσων κατά την ενεργοποίηση των τελεστικών κυττάρων εξαλείφοντας τις μεταβλητές που συναντώνται όταν χρησιμοποιείται ανθρώπινο πλάσμα για ευαισθητοποίηση. Επιπλέον, αυτό το σύστημα αφαιρεί άσχετες IgE, πολυκλωνικές-ειδικές για αλλεργιογόνα IgE και άλλες άσχετες υποκατηγορίες αντισωμάτων, κάτι που είναι πλεονεκτικό καθώς επιτρέπει την ταχεία εξέταση για πιθανούς υποψηφίους για αναστολή τελεστικών κυττάρων σε τροφική αλλεργία.

Αναφορά:

• Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full