Chinesische Wissenschaftler enthüllen einen bisher undefinierten Weg, über den Mtb der Wirtsimmunität entgegenwirkt
Mycobacterium tuberculosis (Mtb), der Erreger der Tuberkulose (TB), bleibt weltweit eine führende Infektionsgefahr für die öffentliche Gesundheit. Es wird geschätzt, dass es 2–3 Milliarden Menschen infiziert hat und jedes Jahr etwa 1,5 Millionen Todesfälle verursacht.
Jetzt hat eine Gruppe chinesischer Wissenschaftler einen bisher undefinierten Weg beschrieben, über den Mtb der Wirtsimmunität entgegenwirkt. Insbesondere identifizierten die Forscher die bekannte Mtb-Proteintyrosinphosphatase PtpB als eine Phospholipidphosphatase, die den Inflammasom-Pyroptose-Weg des Wirts hemmt, indem sie das Ubiquitin des Wirts entführt.
Die Studie, die von der Gruppe von Prof. LIU Cuihua am Institut für Mikrobiologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften (IMCAS) in Zusammenarbeit mit Prof. QIU Xiaobo von der Beijing Normal University durchgeführt wurde, wurde in Science veröffentlicht.
Die Gruppe von Dr. LIU hat die molekularen Mechanismen untersucht, die Mtb-Wirt-Wechselwirkungen zugrunde liegen, und frühere Studien ihrer Gruppe lieferten potenzielle Ziele für die Entwicklung von Anti-TB-Behandlungen auf der Grundlage von Pathogen-Wirt-Interaktionsschnittstellen.
Mtb ist ein intrazelluläres Pathogen, das zahlreiche intrazelluläre Überlebensstrategien entwickelt hat, und die komplizierten und dynamischen Wechselwirkungen zwischen Mtb und seinem Wirt bestimmen das Auftreten, das Fortschreiten und die Ergebnisse von TB. Ein interessantes Merkmal, das von Mtb entwickelt wurde, ist eine Reihe von eukaryotenähnlichen Effektoren, aber ihre Wirtsziele und regulatorischen Rollen bei Pathogen-Wirt-Wechselwirkungen sind weitgehend unerforscht.
In dieser Studie untersuchte die Gruppe von LIU das gesamte Genom von Mtb, um sekretierte eukaryotenähnliche Proteine vorherzusagen, die eukaryotenähnliche Motive oder Domänen besitzen, die direkt auf Wirtsfaktoren abzielen könnten. Diese Mtb-Effektorproteine wurden dann weiteren experimentellen Analysen unter Verwendung eines Inflammasom-Rekonstitutionssystems zum Screenen von Inhibitoren von Inflammasom-Pyroptose-Wegen unterzogen.
Von 201 vorhergesagten Mtb-sezernierten eukaryotischen Proteinen identifizierten die Wissenschaftler PtpB als einen wichtigen bakteriellen Effektor, der reichlich von Mtb sezerniert wurde, um sowohl das NOD-ähnliche Rezeptorprotein 3 (NLRP3) als auch die in Melanom 2 (AIM2) fehlenden Inflammasomwege zu hemmen.
Nachfolgende Experimente zeigten, dass PtpB die GSDMD-abhängige Zytokinfreisetzung und Pyroptose hemmte, um das intrazelluläre Überleben von Mtb in Makrophagen zu fördern. Mechanistisch zielt und dephosphoryliert Mtb-sekretiertes PtpB auf Phosphatidylinositol-4-monophosphat (PI4P) und Phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphat der Plasmamembran des Wirts [PI(4,5)P2] um die Membranlokalisierung des N-terminalen Spaltungsfragments von GSDMD (GSDMD-N) zu hemmen, wodurch GSDMD-vermittelte Immunantworten verhindert werden.
Interessanterweise erfordert diese Phosphatase-Aktivität die Bindung von PtpB an Ubiquitin über seine einzigartige Ubiquitin-interagierende Motiv (UIM)-ähnliche Region. Eine Unterbrechung der Phospholipidphosphatase-Aktivität oder der UIM-ähnlichen Region von PtpB verstärkte GSDMD-abhängige Immunantworten des Wirts und verringerte somit das intrazelluläre Überleben von Pathogenen.
Diese Studie enthüllt eine bisher unerkannte Strategie, mit der Pathogene die Pyroptose hemmen und der Immunität des Wirts entgegenwirken, indem sie die Zusammensetzung der Wirtsmembran verändern. Die Ergebnisse könnten zur Entwicklung einer potenziellen TB-Behandlung führen, indem sie auf die PtpB-Ub-Phospholipid-Pyroptose-Achse abzielen.
Quelle:
Hauptsitz der Chinesischen Akademie der Wissenschaften
Referenz:
Chai, Q., et al. (2022)Eine bakterielle Phospholipidphosphatase hemmt die Pyroptose des Wirts durch Hijacking von Ubiquitin. Wissenschaft. doi.org/10.1126/science.abq0132.
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