Das Darmmikrobiom von Mäusen wird bei einer fettreichen Ernährung innerhalb von 24 Stunden gestresst
In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Zellberichteuntersuchten Forscher in Cincinnati, USA, die Auswirkungen einer Ernährungsumstellung auf eine fettreiche Ernährung (HFD) auf den Darm.
Eine signifikante Änderung der Ernährung im Laufe der Zeit kann den Stoffwechsel und die Physiologie beeinflussen. In den Vereinigten Staaten kann ein Kalorienungleichgewicht ein Faktor sein, der zu Fettleibigkeit beiträgt. Von 1999 bis 2018 stieg die Zahl der Menschen, die an Fettleibigkeit litten, von 30,5 % auf 42,4 %, während Stoffwechselerkrankungen wie Fettstoffwechselstörungen und Diabetes von 25,3 % auf 34,2 % zunahmen. Es ist bekannt, dass langfristige Ernährungsänderungen Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen verursachen, aber es ist nicht klar, wie schnell eine Ernährungsumstellung zu Veränderungen im Körper führen kann.
Über das Studium
In der vorliegenden Studie bewerteten die Forscher die Reaktion von Darmepithelzellen auf eine HFD unter Verwendung von physiologischen Messungen und Einzelzell-Transkriptomik.
Das Team verwendete indirekte Kalorimetrie, um erwachsene Wildtypmäuse zu untersuchen, die sieben Tage lang mit normalem Futter gefüttert oder auf ein HFD umgestellt wurden, und die Auswirkungen zu bewerten. Zunächst wurde die verbrauchte Sauerstoffmenge (VO2) zusammen mit der Kohlendioxidausatmung (VCO2) geschätzt, um das respiratorische Austauschverhältnis (RER) zu berechnen, das die primäre Brennstoffquelle anzeigte, die der Körper metabolisiert. Außerdem maß das Team die für die Homöostase benötigte Gesamtenergie, den so genannten Energieverbrauch (EE).
Das Team untersuchte auch, ob eine Anpassungsreaktion im proximalen Darm auf akutes HFD diese metabolischen Veränderungen im ganzen Körper verursachte. Die Darmproliferation wurde zusammen mit der Kryptentiefe und der Zottenhöhe nach einem, drei oder sieben Tagen auf einem HFD untersucht. Die Einzelzell-Ribonukleinsäuresequenzierung (scRNA-seq) wurde zu allen Zeitpunkten auch an Epithelzellen des Zwölffingerdarms und des Jejunums von erwachsenen Mäusen durchgeführt. Nachdem die Qualität der Zellen überprüft und gefiltert worden war, kombinierte das Team die Datensätze von Zellen, die von Mäusen erhalten wurden, die normales Futter konsumierten, und von Mäusen, die ein, drei oder sieben Tage lang mit HFD gefüttert wurden. Als Referenzdatensatz wurden die normalen Futterzellen verwendet.
Das Team analysierte weiter, wie jeder Zellcluster auf HFD reagierte, indem es eine differenzielle Genexpressionsanalyse verwendete. Die mit dem Glutamat/Glutamin-Metabolismus assoziierte Transkriptionssignatur wurde auch unter Verwendung von Genen aus der Molecular Signatures Database (MSigDB) bewertet.
Ergebnisse
Innerhalb des ersten Tages der HFD-Fütterung sanken die RER-Werte von etwa 0,9 auf 0,8, und diese Unterschiede blieben über die Zeit erhalten. Am ersten Tag stieg der EE von etwa 0,2 bis 0,5 kcal/min auf knapp 0,4 bis 0,6 kcal/min. Im Verlauf von sieben Tagen gab es keine signifikanten Unterschiede in der verbrauchten Wassermenge oder den Gehbewegungen. Mäuse, die mit einem HFD gefüttert wurden, nahmen vom ersten Tag an zu und zeigten gleichzeitig eine höhere Energieaufnahme. Nach einem Tag Konsum eines HFD zeigten diese Ergebnisse, dass sich der Stoffwechsel der Mäuse im gesamten Körper verändert hat und möglicherweise auch Veränderungen in ihrem Darm aufgetreten sind.
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Es gab einen Anstieg der Aufnahme von EdU (5-Ethinyl-2′-desoxyuridin) nach einem Tag HFD-Konsum. Die Tiefe der Darmkrypten oder die Höhe der Zotten änderten sich jedoch nicht. Das Team bewertete auch alle Veränderungen beim Tod von Darmzellen unter Verwendung von gespaltener Caspase-3-Färbung zusammen mit terminaler Desoxynukleotidyltransferase-Desoxyuridintriphosphat-Nick-End-Markierung (TUNEL)-Färbung und fand zu keinem der bewerteten Zeitpunkte Unterschiede. Diese Ergebnisse zeigten, dass die HFD innerhalb eines Tages eine proliferative Reaktion hervorrief, die jedoch die Größe der Darmoberfläche im Laufe einer Woche nicht veränderte. Darüber hinaus wurden alle erwarteten Zelltypen wie EEC, Enterozyten, Enterozyten-Vorläuferzellen (EPs), Becherzellen, Paneth-Zellen, sekretorische Vorläuferzellen (SPs), Büschel und Zellen der Stamm-/Early-Transit-Amplifikationszone (TA) identifiziert.
Die Analyse der durch HFD induzierten Transkriptionsveränderungen wurde mit Biological Process Gene Ontology Terms (GO-Terms) durchgeführt, die zeigten, dass Gene für Fettsäurestoffwechselwege in mehreren Zelltypen nach nur einem Tag HFD höhere Expressionsniveaus aufwiesen. Dies deutet darauf hin, dass sich das Darmepithel vom üblicherweise genutzten Glutamin/Glutamat-Stoffwechsel wegbewegt hat. Es wurde auch eine sofortige Herunterregulierung nach einem Tag HFD beobachtet. Die Genset-Anreicherungsanalyse (GSEA) zeigte, dass die meisten Epithelzellen hochregulierte Gene aufwiesen, die den Fettsäurestoffwechsel erleichterten, wie durch normalisierte Anreicherungswerte (NESs) belegt wurde. Insbesondere stiegen die mit dem Fettsäurestoffwechsel verbundenen NESs nach einem und drei Tagen HFD an. Dies deutete darauf hin, dass der Stoffwechsel des Körpers schnell auf die Zunahme des Lumenfetts reagierte. Nach sieben Tagen waren die NESs des Fettsäurestoffwechsels zurückgegangen, um anzuzeigen, dass sich die Enterozyten an die Änderung zu HFD angepasst hatten.
Nach einem Tag auf einem HFD gab es eine Hochregulierung von stressbezogenen Genen für alle Epithelzellpopulationen. Basierend auf den scRNA-seq-Daten neigten Stamm-/frühe TA zusammen mit Paneth-Zellen dazu, dramatische Veränderungen in der Genexpression als Reaktion auf zellulären Stress aufzuweisen. Es wurde festgestellt, dass die Stamm-/frühe TA-Untergruppe Hitzeschock-Proteingene hochreguliert und GSEA Gene für die Reaktion auf ungefaltete Proteine (UPR) hochreguliert. Dies zeigte, dass Stamm-/frühe TA-Zellen auf HFD sofort mit einer Stressreaktion reagieren.
Diese Studie demonstrierte einen mehrgleisigen Ansatz zur Bewertung, wie Tiere auf Ernährungsumstellungen reagieren, indem der Ganzkörperstoffwechsel, die Gewebefunktion, die Morphologie und die Transkriptomik einzelner Zellen bewertet wurden. Funktions- und Transkriptionsanalysen zeigten, dass alle Arten von Darmepithelzellen innerhalb von 24 Stunden verändert wurden. Darüber hinaus war das Darmepithel innerhalb einer Woche modifiziert worden, um die Fettabsorption zu maximieren. Die Plastizität der Darmwand hat sich möglicherweise in Zeiten von Nährstoffknappheit entwickelt, könnte aber jetzt in Zeiten von Nährstoffüberschuss mit Fettleibigkeit, Stoffwechselerkrankungen und Entzündungen in Verbindung gebracht werden.
Referenz:
- Jacob R. Enriquez, Heather A. McCauley, Kevin X. Zhang, J. Guillermo Sanchez, Gregory T. Kalin, Richard A. Lang, James M. Wells, A diätetische Umstellung auf eine fettreiche Ernährung initiiert eine schnelle Anpassung der intestinal, Cell Reports, Band 41, Heft 7, 2022, 111641, ISSN 2211-1247, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111641, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722015121
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