Das Team von UC Davis entwickelt eine neue Klasse von Medikamenten mit Serotonineffekt

Das Team von UC Davis entwickelt eine neue Klasse von Medikamenten mit Serotonineffekt

Forscher der UC Davis haben eine neue Methode entwickelt, die mithilfe von Licht Aminosäuren – die Bausteine ​​von Proteinen – in Moleküle umwandelt, deren Struktur Psychedelika ähnelt und deren Interaktion mit dem Gehirn nachahmt. Wie Psychedelika aktivieren diese Moleküle die Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren des Gehirns, die das Wachstum kortikaler Neuronen fördern, und könnten Kandidaten für die Behandlung einer Vielzahl von Hirnerkrankungen sein, wie etwa Depressionen, Substanzgebrauchsstörungen und PTSD. Allerdings lösen sie in Tiermodellen kein typisches halluzinogenes Verhalten aus.

Die Forschung wurde kürzlich im Journal of the American Chemical Society veröffentlicht.

„Die Frage, die wir zu beantworten versuchten, war: ‚Gibt es auf diesem Gebiet eine ganz neue Klasse von Medikamenten, die noch nicht entdeckt wurde?‘“ sagte Studienautor Joseph Beckett, ein Ph.D. Student, der mit Professor Mark Mascal, UC Davis Department of Chemistry, und einer Tochtergesellschaft des UC Davis Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics (IPN) arbeitet. „Die Antwort war am Ende: ‚Ja‘.“

Die Forschung öffnet die Tür zu einer optimierten und umweltfreundlichen Arzneimittelforschungsplattform für neue Serotonin-wirksame Arzneimittel, die die Vorteile von Psychedelika bieten, ohne die Wahrnehmung wesentlich zu verzerren.

„In der medizinischen Chemie ist es sehr typisch, ein vorhandenes Gerüst zu nehmen und Modifikationen vorzunehmen, die die Pharmakologie auf die eine oder andere Weise ein wenig optimieren“, sagte Studienautor Trey Brasher, ebenfalls Doktorand. Student im Mascal Lab und Mitglied des IPN. „Aber gerade im psychedelischen Bereich sind völlig neue Gerüste unglaublich selten. Und das ist die Entdeckung eines völlig neuen therapeutischen Gerüsts.“

Ein neues therapeutisches Gerüst entdecken

Die Forscher erstellten eine Bibliothek potenziell therapeutischer Moleküle, indem sie verschiedene Aminosäuren mit Tryptamin, einem Metaboliten der essentiellen Aminosäure Tryptophan, koppelten. Anschließend bestrahlten sie diese Moleküle mit ultraviolettem Licht, um sie in neue Verbindungen mit medizinischem Wert umzuwandeln.

Mithilfe von Computersimulationen wurde die Bindungsaffinität von 100 dieser Verbindungen am 5-HT2A-Rezeptor getestet.

Fünf Kandidaten wurden für weitere Labortests zur Bestimmung der Wirksamkeit und Wirksamkeit ausgewählt. Die Wirksamkeit der ausgewählten Verbindungen lag zwischen 61 % und 93 %, wobei letztere einen vollständigen Agonisten darstellte – eine Verbindung, die in der Lage ist, die maximale biologische Reaktion des 5-HT2A-Systems hervorzurufen.

Das Team bezeichnete den vollständigen Agonisten in der Gruppe als D5. Sie erwarteten, dass die Verabreichung der Verbindung an Mausmodelle zu Kopfzuckungsreaktionen führen würde, einem Kennzeichen halluzinogener Verhaltensweisen.

Dies war jedoch nicht der Fall. Obwohl D5 denselben Rezeptor vollständig aktiviert wie Psychedelika, löste es keine Kopfzuckungsreaktionen aus.

„Labor- und Computerstudien haben gezeigt, dass diese Moleküle teilweise oder vollständig Serotonin-Signalwege aktivieren können, die sowohl mit der Plastizität des Gehirns als auch mit Halluzinationen verbunden sind, während Experimente an Mäusen eher die Unterdrückung psychedelischer Reaktionen als deren Induktion zeigten“, sagten Beckett und Brasher.

Nächste Schritte: Warum keine Halluzinationen?

Das Team plant, Folgestudien durchzuführen, um besser zu verstehen, ob andere Serotoninrezeptoren im Gehirn die halluzinogenen Wirkungen von D5 modulieren oder unterdrücken.

Wir haben festgestellt, dass das Gerüst selbst über eine Reihe von Aktivitäten verfügt. Aber jetzt geht es darum, diese Aktivität aufzuklären und zu verstehen, warum D5 und ähnliche Moleküle nicht halluzinogen sind, wenn sie volle Agonisten sind.“

Trey Brasher, University of California – Davis

Weitere Autoren des Artikels sind Mark Mascal und Lena EH Svanholm von der UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon und Steve Nguyen von HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark und Serena S. Schalk vom Medical College of Wisconsin; und Adam L. Halberstadt und Bruna Cuccurazza von der UC San Diego.

Die hier beschriebene Forschung wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health und der Source Research Foundation finanziert.

Quellen: