Tým UC Davis vyvíjí novou třídu léků se serotoninovým účinkem

Tým UC Davis vyvíjí novou třídu léků se serotoninovým účinkem

Vědci z UC Davis vyvinuli novou metodu, která využívá světlo k přeměně aminokyselin – stavebních kamenů bílkovin – na molekuly podobné struktuře jako psychedelika a napodobující jejich interakci s mozkem. Stejně jako psychedelika tyto molekuly aktivují serotoninové 5-HT2A receptory v mozku, které podporují růst kortikálních neuronů a mohly by být kandidáty pro léčbu různých mozkových poruch, jako je deprese, poruchy užívání návykových látek a PTSD. U zvířecích modelů však nespouštějí typické halucinogenní chování.

Výzkum byl nedávno publikován v Journal of the American Chemical Society.

„Otázka, na kterou jsme se snažili odpovědět, byla: ‚Existuje v této oblasti zcela nová třída léků, která dosud nebyla objevena?‘,“ řekl autor studie Joseph Beckett, Ph.D. student pracující s profesorem Markem Mascalem, katedrou chemie UC Davis a pobočkou UC Davis Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics (IPN). "Odpověď nakonec zněla: "Ano."

Výzkum otevírá dveře optimalizované a k životnímu prostředí přátelské platformě pro objevování nových léků cílených na serotonin, které poskytují výhody psychedelik, aniž by výrazně narušovaly vnímání.

"V lékařské chemii je velmi typické vzít existující lešení a provést úpravy, které tak či onak trochu upraví farmakologii," řekl autor studie Trey Brasher, rovněž postgraduální student. Student v Mascal Lab a člen IPN. "Ale zvláště v psychedelické oblasti jsou zcela nové lešení neuvěřitelně vzácné. A to je objev zcela nového terapeutického rámce."

Objevování nového terapeutického rámce

Vědci vytvořili knihovnu potenciálně terapeutických molekul spojením různých aminokyselin s tryptaminem, metabolitem esenciální aminokyseliny tryptofanu. Poté tyto molekuly ozářili ultrafialovým světlem, aby je přeměnili na nové sloučeniny s léčebnou hodnotou.

Počítačové simulace byly použity k testování vazebné afinity 100 z těchto sloučenin k 5-HT2A receptoru.

Bylo vybráno pět kandidátů pro další laboratorní testování ke stanovení účinnosti a účinnosti. Účinnost vybraných sloučenin se pohybovala od 61 % do 93 %, přičemž druhá jmenovaná představovala úplného agonistu – sloučeninu schopnou vyvolat maximální biologickou odpověď systému 5-HT2A.

Tým označil plného agonistu ve skupině jako D5. Očekávali, že podávání sloučeniny myším modelům povede k reakcím škubání hlavou, což je charakteristický znak halucinogenního chování.

Tak tomu však nebylo. Přestože D5 plně aktivuje stejný receptor jako psychedelika, nespustilo to reakce škubání hlavou.

„Laboratorní a výpočetní studie ukázaly, že tyto molekuly mohou částečně nebo plně aktivovat serotoninové signální dráhy spojené s plasticitou mozku a halucinacemi, zatímco experimenty na myších ukázaly spíše potlačení psychedelických reakcí než jejich indukci,“ uvedli Beckett a Brasher.

Další kroky: Proč žádné halucinace?

Tým plánuje provést následné studie, aby lépe pochopil, zda jiné serotoninové receptory v mozku modulují nebo potlačují halucinogenní účinky D5.

Zjistili jsme, že samotné lešení má řadu činností. Ale nyní je úkolem objasnit tuto aktivitu a pochopit, proč D5 a podobné molekuly nejsou halucinogenní, když jsou úplnými agonisty.

Trey Brasher, University of California-Davis

Mezi další autory článku patří Mark Mascal a Lena EH Svanholm z UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon a Steve Nguyen z HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark a Serena S. Schalk z Medical College of Wisconsin; a Adam L. Halberstadt a Bruna Cuccurazza z UC San Diego.

Zde popsaný výzkum byl financován z grantů National Institutes of Health a Source Research Foundation.

Zdroje: