UC Davis-teamet er ved at udvikle en ny klasse af lægemidler med en serotonineffekt

UC Davis-teamet er ved at udvikle en ny klasse af lægemidler med en serotonineffekt

Forskere ved UC Davis har udviklet en ny metode, der bruger lys til at omdanne aminosyrer - byggestenene i proteiner - til molekyler, der i struktur ligner psykedelika og efterligner deres interaktion med hjernen. Ligesom psykedelika aktiverer disse molekyler hjernens serotonin 5-HT2A-receptorer, som fremmer væksten af ​​kortikale neuroner, og kan være kandidater til behandling af en række forskellige hjernesygdomme, såsom depression, stofbrugsforstyrrelser og PTSD. De udløser dog ikke typisk hallucinogen adfærd i dyremodeller.

Forskningen blev for nylig offentliggjort i Journal of the American Chemical Society.

"Spørgsmålet, vi forsøgte at besvare, var: 'Er der en helt ny klasse af lægemidler på dette område, som ikke er blevet opdaget endnu?'," sagde undersøgelsesforfatter Joseph Beckett, en ph.d. studerende, der arbejder med professor Mark Mascal, UC Davis Department of Chemistry, og en tilknyttet UC Davis Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics (IPN). "Svaret til sidst var: 'Ja'."

Forskningen åbner døren til en optimeret og miljøvenlig lægemiddelopdagelsesplatform for nye serotonin-målrettede lægemidler, der giver fordelene ved psykedelika uden at forvride opfattelsen væsentligt.

"Det er meget typisk i medicinsk kemi at tage et eksisterende stillads og lave ændringer, der justerer farmakologien en lille smule på den ene eller anden måde," sagde studieforfatter Trey Brasher, også en kandidatstuderende. Studerende i Mascal Lab og medlem af IPN. "Men især på det psykedeliske område er helt nye stilladser utrolig sjældne. Og det er opdagelsen af ​​en helt ny terapeutisk ramme."

Opdagelse af nye terapeutiske rammer

Forskerne skabte et bibliotek af potentielt terapeutiske molekyler ved at koble forskellige aminosyrer med tryptamin, en metabolit af den essentielle aminosyre tryptofan. De bestrålede derefter disse molekyler med ultraviolet lys for at omdanne dem til nye forbindelser med medicinsk værdi.

Computersimuleringer blev brugt til at teste bindingsaffiniteten af ​​100 af disse forbindelser til 5-HT2A-receptoren.

Fem kandidater blev udvalgt til yderligere laboratorietestning for at bestemme styrke og effektivitet. Effektiviteten af ​​de udvalgte forbindelser varierede fra 61 % til 93 %, hvor sidstnævnte repræsenterede en komplet agonist - en forbindelse, der er i stand til at fremkalde den maksimale biologiske respons af 5-HT2A-systemet.

Holdet udpegede den fulde agonist i gruppen som D5. De forventede, at administration af forbindelsen til musemodeller ville resultere i hovedtrækningsreaktioner, et kendetegn for hallucinogen adfærd.

Dette var dog ikke tilfældet. Selvom D5 fuldt ud aktiverer den samme receptor som psykedelika, udløste det ikke hovedtrækningsreaktioner.

"Laboratorie- og beregningsundersøgelser har vist, at disse molekyler delvist eller fuldt ud kan aktivere serotoninsignaleringsveje forbundet med både hjernens plasticitet og hallucinationer, mens eksperimenter i mus viste undertrykkelse af psykedeliske reaktioner snarere end deres induktion," sagde Beckett og Brasher.

Næste trin: Hvorfor ingen hallucinationer?

Holdet planlægger at udføre opfølgende undersøgelser for bedre at forstå, om andre serotoninreceptorer i hjernen modulerer eller undertrykker de hallucinogene virkninger af D5.

Vi fandt ud af, at selve stilladset har en række aktiviteter. Men nu er udfordringen at belyse denne aktivitet og forstå, hvorfor D5 og lignende molekyler ikke er hallucinogene, når de er fulde agonister."

Trey Brasher, University of California-Davis

Yderligere forfattere til artiklen omfatter Mark Mascal og Lena EH Svanholm fra UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon og Steve Nguyen fra HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark og Serena S. Schalk fra Medical College of Wisconsin; og Adam L. Halberstadt og Bruna Cuccurazza fra UC San Diego.

Forskningen beskrevet her blev finansieret af tilskud fra National Institutes of Health og Source Research Foundation.

Kilder: