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El equipo de UC Davis está desarrollando una nueva clase de fármacos con efecto serotonina
Investigadores de UC Davis han desarrollado un nuevo método que utiliza la luz para convertir los aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) en moléculas similares en estructura a los psicodélicos e imitando su interacción con el cerebro. Al igual que los psicodélicos, estas moléculas activan los receptores de serotonina 5-HT2A del cerebro, que promueven el crecimiento de las neuronas corticales, y podrían ser candidatas para tratamiento...
El equipo de UC Davis está desarrollando una nueva clase de fármacos con efecto serotonina
Investigadores de UC Davis han desarrollado un nuevo método que utiliza la luz para convertir los aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) en moléculas similares en estructura a los psicodélicos e imitando su interacción con el cerebro. Al igual que los psicodélicos, estas moléculas activan los receptores de serotonina 5-HT2A del cerebro, que promueven el crecimiento de las neuronas corticales, y podrían ser candidatas para tratar una variedad de trastornos cerebrales, como la depresión, los trastornos por uso de sustancias y el trastorno de estrés postraumático. Sin embargo, no desencadenan el comportamiento alucinógeno típico en modelos animales.
La investigación fue publicada recientemente en el Journal of the American Chemical Society.
"La pregunta que intentábamos responder era: '¿Existe una clase completamente nueva de fármacos en este campo que aún no se ha descubierto?'", dijo el autor del estudio Joseph Beckett, Ph.D. estudiante que trabaja con el profesor Mark Mascal, Departamento de Química de UC Davis y afiliado del Instituto de Psicodélicos y Neuroterapéutica de UC Davis (IPN). "La respuesta al final fue: 'Sí'".
La investigación abre la puerta a una plataforma de descubrimiento de fármacos optimizada y respetuosa con el medio ambiente para nuevos fármacos dirigidos a la serotonina que proporcionen los beneficios de los psicodélicos sin distorsionar significativamente la percepción.
"Es muy típico en química medicinal tomar un armazón existente y realizar modificaciones que modifiquen un poco la farmacología de una forma u otra", dijo el autor del estudio Trey Brasher, también estudiante de posgrado. Estudiante del Laboratorio Mascal y miembro del IPN. "Pero especialmente en el campo psicodélico, los andamios completamente nuevos son increíblemente raros. Y este es el descubrimiento de un marco terapéutico completamente nuevo".
Descubriendo un nuevo marco terapéutico
Los investigadores crearon una biblioteca de moléculas potencialmente terapéuticas acoplando varios aminoácidos con triptamina, un metabolito del aminoácido esencial triptófano. Luego irradiaron estas moléculas con luz ultravioleta para convertirlas en nuevos compuestos con valor medicinal.
Se utilizaron simulaciones por computadora para probar la afinidad de unión de 100 de estos compuestos al receptor 5-HT2A.
Se seleccionaron cinco candidatos para realizar más pruebas de laboratorio para determinar la potencia y eficacia. La eficacia de los compuestos seleccionados osciló entre el 61% y el 93%, siendo este último un agonista completo, un compuesto capaz de provocar la máxima respuesta biológica del sistema 5-HT2A.
El equipo designó al agonista completo del grupo como D5. Esperaban que la administración del compuesto a modelos de ratón provocara respuestas de contracción de la cabeza, un sello distintivo de los comportamientos alucinógenos.
Sin embargo, este no fue el caso. Aunque el D5 activa completamente el mismo receptor que los psicodélicos, no provoca reacciones de contracción de la cabeza.
"Los estudios computacionales y de laboratorio han demostrado que estas moléculas pueden activar parcial o totalmente las vías de señalización de la serotonina asociadas tanto con la plasticidad cerebral como con las alucinaciones, mientras que los experimentos en ratones mostraron la supresión de las respuestas psicodélicas en lugar de su inducción", dijeron Beckett y Brasher.
Próximos pasos: ¿Por qué no tener alucinaciones?
El equipo planea realizar estudios de seguimiento para comprender mejor si otros receptores de serotonina en el cerebro modulan o suprimen los efectos alucinógenos de la D5.
Descubrimos que el andamio en sí tiene una serie de actividades. Pero ahora el desafío es dilucidar esta actividad y comprender por qué la D5 y moléculas similares no son alucinógenas cuando son agonistas totales”.
Trey Brasher, Universidad de California-Davis
Otros autores del artículo incluyen a Mark Mascal y Lena EH Svanholm de UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon y Steve Nguyen de HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark y Serena S. Schalk del Colegio Médico de Wisconsin; y Adam L. Halberstadt y Bruna Cuccurazza de UC San Diego.
La investigación descrita aquí fue financiada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y la Source Research Foundation.
Fuentes:
José, B.R.,et al. (2025) Transformación de aminoácidos en ligandos del receptor de serotonina 5-HT 2A mediante fotoquímica.Revista de la Sociedad Química Estadounidense. DOI: 10.1021/jacs.5c19817. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c19817.