UC Davise meeskond töötab välja uut serotoniiniefektiga ravimite klassi

UC Davise meeskond töötab välja uut serotoniiniefektiga ravimite klassi

UC Davise teadlased on välja töötanud uue meetodi, mis kasutab valgust, et muuta aminohapped – valkude ehitusplokid – psühhedeelikumidega sarnase struktuuriga molekulideks, mis jäljendavad nende interaktsiooni ajuga. Nagu psühhedeelikumid, aktiveerivad need molekulid aju serotoniini 5-HT2A retseptoreid, mis soodustavad ajukoore neuronite kasvu ja võivad olla kandidaadid mitmesuguste ajuhäirete, nagu depressioon, ainete kasutamise häired ja PTSD, raviks. Siiski ei käivita need loommudelites tüüpilist hallutsinogeenset käitumist.

Uuring avaldati hiljuti ajakirjas Journal of the American Chemical Society.

"Küsimus, millele püüdsime vastata, oli: "Kas selles valdkonnas on täiesti uus ravimite klass, mida pole veel avastatud?"," ütles uuringu autor Joseph Beckett, Ph.D. üliõpilane, kes töötab koos professor Mark Mascaliga, UC Davise keemiaosakonnast ja UC Davise psühhedeelikumide ja neuroteraapia instituudi (IPN) sidusettevõttega. "Lõpuks vastati: "Jah."

Uuring avab ukse optimeeritud ja keskkonnasõbralikule ravimite avastamise platvormile uute serotoniinile suunatud ravimite jaoks, mis pakuvad psühhedeelikumide eeliseid ilma taju oluliselt moonutamata.

"Meditsiinilises keemias on väga tüüpiline võtta olemasolev karkass ja teha muudatusi, mis ühel või teisel viisil farmakoloogiat pisut kohandavad," ütles uuringu autor Trey Brasher, kes on samuti magistrant. Mascal Labi tudeng ja IPNi liige. "Kuid eriti psühhedeelses valdkonnas on täiesti uued karkassid uskumatult haruldased. Ja see on täiesti uue terapeutilise raamistiku avastamine."

Uue terapeutilise raamistiku avastamine

Teadlased lõid potentsiaalselt terapeutiliste molekulide raamatukogu, sidudes erinevad aminohapped trüptamiiniga, mis on asendamatu aminohappe trüptofaani metaboliit. Seejärel kiiritasid nad neid molekule ultraviolettvalgusega, et muuta need uuteks meditsiinilise väärtusega ühenditeks.

Nende ühendite 100 5-HT2A retseptoriga seondumise afiinsuse testimiseks kasutati arvutisimulatsioone.

Tugevuse ja efektiivsuse määramiseks valiti edasiseks laboratoorseks testimiseks viis kandidaati. Valitud ühendite efektiivsus oli vahemikus 61% kuni 93%, kusjuures viimane esindas täielikku agonisti – ühendit, mis on võimeline esile kutsuma 5-HT2A süsteemi maksimaalse bioloogilise reaktsiooni.

Meeskond määras rühma täisagonistiks D5. Nad eeldasid, et ühendi manustamine hiiremudelitele põhjustab peatõmblusreaktsioone, mis on hallutsinogeense käitumise tunnus.

See aga nii ei olnud. Kuigi D5 aktiveerib täielikult sama retseptori nagu psühhedeelikumid, ei vallandanud see peatõmblusreaktsioone.

"Laboratoorsed ja arvutuslikud uuringud on näidanud, et need molekulid võivad osaliselt või täielikult aktiveerida serotoniini signaaliülekande radu, mis on seotud nii aju plastilisuse kui ka hallutsinatsioonidega, samas kui hiirtega tehtud katsed näitasid pigem psühhedeelsete reaktsioonide pärssimist kui nende esilekutsumist," ütlesid Beckett ja Brasher.

Järgmised sammud: miks pole hallutsinatsioone?

Meeskond kavatseb läbi viia järeluuringuid, et paremini mõista, kas teised aju serotoniini retseptorid moduleerivad või pärsivad D5 hallutsinogeenset toimet.

Leidsime, et tellingutel endal on mitmeid tegevusi. Kuid nüüd on väljakutse seda tegevust selgitada ja mõista, miks D5 ja sarnased molekulid ei ole hallutsinogeensed, kui nad on täielikud agonistid.

Trey Brasher, California Davise ülikool

Artikli täiendavad autorid on Mark Mascal ja Lena EH Svanholm UC Davisest; Marc Bazin, Ryan Buzdygon ja Steve Nguyen ettevõttest HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark ja Serena S. Schalk Wisconsini meditsiinikolledžist; ja Adam L. Halberstadt ja Bruna Cuccurazza San Diego ülikoolist.

Siin kirjeldatud uurimistööd rahastati riiklike terviseinstituutide ja allikauuringute sihtasutuse toetustest.

Allikad: