L'équipe d'UC Davis développe une nouvelle classe de médicaments ayant un effet sérotoninergique

L'équipe d'UC Davis développe une nouvelle classe de médicaments ayant un effet sérotoninergique

Des chercheurs de l'UC Davis ont développé une nouvelle méthode qui utilise la lumière pour convertir les acides aminés - les éléments constitutifs des protéines - en molécules de structure similaire aux psychédéliques et imitant leur interaction avec le cerveau. Comme les psychédéliques, ces molécules activent les récepteurs cérébraux de la sérotonine 5-HT2A, qui favorisent la croissance des neurones corticaux, et pourraient être candidates au traitement de divers troubles cérébraux, tels que la dépression, les troubles liés à l'usage de substances et le SSPT. Cependant, ils ne déclenchent pas de comportement hallucinogène typique chez les modèles animaux.

La recherche a été récemment publiée dans le Journal of the American Chemical Society.

"La question à laquelle nous essayions de répondre était la suivante : 'Existe-t-il une toute nouvelle classe de médicaments dans ce domaine qui n'a pas encore été découverte ?'", a déclaré l'auteur de l'étude Joseph Beckett, titulaire d'un doctorat. étudiant travaillant avec le professeur Mark Mascal, département de chimie de l'UC Davis et affilié à l'Institut UC Davis pour les psychédéliques et les neurothérapeutiques (IPN). "La réponse a finalement été : 'Oui'."

La recherche ouvre la porte à une plateforme de découverte de médicaments optimisée et respectueuse de l’environnement pour de nouveaux médicaments ciblant la sérotonine qui offrent les avantages des psychédéliques sans fausser de manière significative la perception.

"Il est très courant en chimie médicinale de prendre un échafaudage existant et d'apporter des modifications qui modifient un peu la pharmacologie d'une manière ou d'une autre", a déclaré l'auteur de l'étude Trey Brasher, également étudiant diplômé. Étudiant au Mascal Lab et membre de l'IPN. "Mais surtout dans le domaine psychédélique, les échafaudages complètement nouveaux sont incroyablement rares. Et c'est la découverte d'un cadre thérapeutique complètement nouveau."

Découvrir un nouveau cadre thérapeutique

Les chercheurs ont créé une bibliothèque de molécules potentiellement thérapeutiques en couplant divers acides aminés avec de la tryptamine, un métabolite du tryptophane, un acide aminé essentiel. Ils ont ensuite irradié ces molécules avec de la lumière ultraviolette pour les convertir en nouveaux composés à valeur médicinale.

Des simulations informatiques ont été utilisées pour tester l’affinité de liaison de 100 de ces composés au récepteur 5-HT2A.

Cinq candidats ont été sélectionnés pour des tests de laboratoire supplémentaires afin de déterminer la puissance et l'efficacité. L'efficacité des composés sélectionnés variait entre 61 % et 93 %, ce dernier représentant un agoniste complet, un composé capable de provoquer la réponse biologique maximale du système 5-HT2A.

L’équipe a désigné l’agoniste complet du groupe comme étant D5. Ils s’attendaient à ce que l’administration du composé à des modèles de souris entraîne des contractions de la tête, caractéristique des comportements hallucinogènes.

Cependant, ce n’était pas le cas. Bien que le D5 active pleinement le même récepteur que les psychédéliques, il n’a pas déclenché de réactions de contraction de la tête.

"Des études en laboratoire et informatiques ont montré que ces molécules peuvent activer partiellement ou totalement les voies de signalisation de la sérotonine associées à la plasticité cérébrale et aux hallucinations, tandis que des expériences chez la souris ont montré la suppression des réponses psychédéliques plutôt que leur induction", ont déclaré Beckett et Brasher.

Prochaines étapes : Pourquoi pas d'hallucinations ?

L'équipe prévoit de mener des études de suivi pour mieux comprendre si d'autres récepteurs de sérotonine dans le cerveau modulent ou suppriment les effets hallucinogènes du D5.

Nous avons constaté que l’échafaudage lui-même comporte un certain nombre d’activités. Mais maintenant le défi est d’élucider cette activité et de comprendre pourquoi le D5 et les molécules similaires ne sont pas hallucinogènes alors qu’ils sont des agonistes complets.

Trey Brasher, Université de Californie-Davis

Les autres auteurs de l'article incluent Mark Mascal et Lena EH Svanholm de l'UC Davis ; Marc Bazin, Ryan Buzdygon et Steve Nguyen de HepatoChem Inc. ; John D. McCorvy, Allison A. Clark et Serena S. Schalk du Medical College of Wisconsin ; et Adam L. Halberstadt et Bruna Cuccurazza de l'UC San Diego.

La recherche décrite ici a été financée par des subventions des National Institutes of Health et de la Source Research Foundation.

Sources :