Il team della UC Davis sta sviluppando una nuova classe di farmaci con effetto serotoninergico

Il team della UC Davis sta sviluppando una nuova classe di farmaci con effetto serotoninergico

I ricercatori della UC Davis hanno sviluppato un nuovo metodo che utilizza la luce per convertire gli amminoacidi - gli elementi costitutivi delle proteine ​​- in molecole simili nella struttura alle sostanze psichedeliche e imitando la loro interazione con il cervello. Come le sostanze psichedeliche, queste molecole attivano i recettori della serotonina 5-HT2A del cervello, che promuovono la crescita dei neuroni corticali e potrebbero essere candidati per il trattamento di una varietà di disturbi cerebrali, come depressione, disturbi da uso di sostanze e disturbo da stress post-traumatico. Tuttavia, non innescano il tipico comportamento allucinogeno nei modelli animali.

La ricerca è stata recentemente pubblicata sul Journal of American Chemical Society.

"La domanda a cui stavamo cercando di rispondere era: 'Esiste un'intera nuova classe di farmaci in questo campo che non è stata ancora scoperta?'", Ha detto l'autore dello studio Joseph Beckett, un Ph.D. studente che lavora con il professor Mark Mascal, Dipartimento di Chimica dell'UC Davis e affiliato dell'UC Davis Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics (IPN). “La risposta alla fine è stata: ‘Sì’.”

La ricerca apre le porte a una piattaforma di scoperta di farmaci ottimizzata ed ecologica per nuovi farmaci che mirano alla serotonina e che forniscono i benefici delle sostanze psichedeliche senza distorcere significativamente la percezione.

"È molto tipico nella chimica farmaceutica prendere un'impalcatura esistente e apportare modifiche che modificano un po' la farmacologia in un modo o nell'altro", ha detto l'autore dello studio Trey Brasher, anche lui studente laureato. Studente del Mascal Lab e membro dell'IPN. "Ma soprattutto nel campo psichedelico, impalcature completamente nuove sono incredibilmente rare. E questa è la scoperta di una struttura terapeutica completamente nuova."

Alla scoperta di un nuovo quadro terapeutico

I ricercatori hanno creato una libreria di molecole potenzialmente terapeutiche accoppiando vari aminoacidi con la triptamina, un metabolita dell’amminoacido essenziale triptofano. Hanno poi irradiato queste molecole con luce ultravioletta per convertirle in nuovi composti con valore medicinale.

Sono state utilizzate simulazioni al computer per testare l'affinità di legame di 100 di questi composti con il recettore 5-HT2A.

Cinque candidati sono stati selezionati per ulteriori test di laboratorio per determinare la potenza e l'efficacia. L'efficacia dei composti selezionati variava dal 61% al 93%, quest'ultimo rappresentava un agonista completo, un composto in grado di suscitare la massima risposta biologica del sistema 5-HT2A.

La squadra ha designato l'agonista completo del gruppo come D5. Si aspettavano che la somministrazione del composto a modelli murini avrebbe provocato risposte di contrazione della testa, un segno distintivo dei comportamenti allucinogeni.

Tuttavia, non è stato così. Sebbene la D5 attivi completamente lo stesso recettore delle sostanze psichedeliche, non ha innescato reazioni di contrazione della testa.

"Studi di laboratorio e computazionali hanno dimostrato che queste molecole possono attivare parzialmente o completamente le vie di segnalazione della serotonina associate sia alla plasticità cerebrale che alle allucinazioni, mentre esperimenti sui topi hanno mostrato la soppressione delle risposte psichedeliche piuttosto che la loro induzione", hanno detto Beckett e Brasher.

Prossimi passi: perché nessuna allucinazione?

Il team prevede di condurre studi di follow-up per comprendere meglio se altri recettori della serotonina nel cervello modulano o sopprimono gli effetti allucinogeni della D5.

Abbiamo scoperto che l'impalcatura stessa svolge una serie di attività. Ma ora la sfida è chiarire questa attività e capire perché la D5 e molecole simili non sono allucinogene quando sono agonisti completi”.

Trey Brasher, Università della California-Davis

Altri autori dell'articolo includono Mark Mascal e Lena EH Svanholm della UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon e Steve Nguyen di HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark e Serena S. Schalk del Medical College of Wisconsin; e Adam L. Halberstadt e Bruna Cuccurazza dell'UC San Diego.

La ricerca qui descritta è stata finanziata da sovvenzioni del National Institutes of Health e della Source Research Foundation.

Fonti: