Het team van UC Davis ontwikkelt een nieuwe klasse medicijnen met een serotonine-effect

Het team van UC Davis ontwikkelt een nieuwe klasse medicijnen met een serotonine-effect

Onderzoekers van UC Davis hebben een nieuwe methode ontwikkeld die licht gebruikt om aminozuren – de bouwstenen van eiwitten – om te zetten in moleculen die qua structuur vergelijkbaar zijn met psychedelica en die hun interactie met de hersenen nabootsen. Net als psychedelica activeren deze moleculen de serotonine 5-HT2A-receptoren in de hersenen, die de groei van corticale neuronen bevorderen, en kandidaten zouden kunnen zijn voor de behandeling van een verscheidenheid aan hersenaandoeningen, zoals depressie, stoornissen in het gebruik van middelen en PTSD. Ze veroorzaken echter geen typisch hallucinogeen gedrag in diermodellen.

Het onderzoek is onlangs gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society.

"De vraag die we probeerden te beantwoorden was: 'Is er een hele nieuwe klasse medicijnen op dit gebied die nog niet ontdekt is?'", zegt studieauteur Joseph Beckett, een Ph.D. student die samenwerkt met professor Mark Mascal, UC Davis Department of Chemistry, en een dochteronderneming van het UC Davis Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics (IPN). “Het antwoord was uiteindelijk: ‘Ja’.”

Het onderzoek opent de deur naar een geoptimaliseerd en milieuvriendelijk platform voor het ontdekken van nieuwe serotonine-medicijnen die de voordelen van psychedelica bieden zonder de perceptie significant te verstoren.

"Het is heel gebruikelijk in de medicinale chemie om een ​​bestaand platform te nemen en wijzigingen aan te brengen die de farmacologie op de een of andere manier een beetje aanpassen", zegt studieauteur Trey Brasher, ook een afgestudeerde student. Student in het Mascal Lab en lid van het IPN. "Maar vooral op psychedelisch gebied zijn compleet nieuwe scaffolds ongelooflijk zeldzaam. En dit is de ontdekking van een compleet nieuw therapeutisch raamwerk."

Een nieuw therapeutisch raamwerk ontdekken

De onderzoekers creëerden een bibliotheek van potentieel therapeutische moleculen door verschillende aminozuren te koppelen aan tryptamine, een metaboliet van het essentiële aminozuur tryptofaan. Vervolgens bestraalden ze deze moleculen met ultraviolet licht om ze om te zetten in nieuwe verbindingen met medicinale waarde.

Computersimulaties werden gebruikt om de bindingsaffiniteit van 100 van deze verbindingen voor de 5-HT2A-receptor te testen.

Vijf kandidaten werden geselecteerd voor verdere laboratoriumtests om de potentie en effectiviteit te bepalen. De effectiviteit van de geselecteerde verbindingen varieerde van 61% tot 93%, waarbij de laatste een volledige agonist vertegenwoordigde - een verbinding die in staat is de maximale biologische respons van het 5-HT2A-systeem op te wekken.

Het team noemde de volledige agonist in de groep D5. Ze verwachtten dat het toedienen van de stof aan muismodellen zou resulteren in hoofdtrekkingsreacties, een kenmerk van hallucinogeen gedrag.

Dit was echter niet het geval. Hoewel D5 dezelfde receptor volledig activeert als psychedelica, veroorzaakte het geen spiertrekkingen.

“Laboratorium- en computationele studies hebben aangetoond dat deze moleculen serotonine-signaleringsroutes die verband houden met zowel plasticiteit van de hersenen als hallucinaties gedeeltelijk of volledig kunnen activeren, terwijl experimenten met muizen eerder onderdrukking van psychedelische reacties aantoonden dan de inductie ervan”, aldus Beckett en Brasher.

Volgende stappen: Waarom geen hallucinaties?

Het team is van plan vervolgstudies uit te voeren om beter te begrijpen of andere serotoninereceptoren in de hersenen de hallucinogene effecten van D5 moduleren of onderdrukken.

We ontdekten dat de steiger zelf een aantal activiteiten kent. Maar nu is de uitdaging om deze activiteit op te helderen en te begrijpen waarom D5 en soortgelijke moleculen niet hallucinogeen zijn als ze volledige agonisten zijn.”

Trey Brasher, Universiteit van Californië-Davis

Andere auteurs van het artikel zijn onder meer Mark Mascal en Lena EH Svanholm van UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon en Steve Nguyen van HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark en Serena S. Schalk van het Medical College of Wisconsin; en Adam L. Halberstadt en Bruna Cuccurazza van UC San Diego.

Het hier beschreven onderzoek werd gefinancierd door subsidies van de National Institutes of Health en de Source Research Foundation.

Bronnen: