UC Davis-teamet utvikler en ny klasse medikamenter med serotonineffekt

UC Davis-teamet utvikler en ny klasse medikamenter med serotonineffekt

Forskere ved UC Davis har utviklet en ny metode som bruker lys til å omdanne aminosyrer – byggesteinene til proteiner – til molekyler som i struktur ligner psykedelika og etterligner deres interaksjon med hjernen. I likhet med psykedelika aktiverer disse molekylene hjernens serotonin 5-HT2A-reseptorer, som fremmer veksten av kortikale nevroner, og kan være kandidater for behandling av en rekke hjernesykdommer, som depresjon, rusforstyrrelser og PTSD. Imidlertid utløser de ikke typisk hallusinogene oppførsel i dyremodeller.

Forskningen ble nylig publisert i Journal of the American Chemical Society.

"Spørsmålet vi prøvde å svare på var:" Er det en helt ny klasse medikamenter på dette feltet som ikke har blitt oppdaget ennå?» sa studieforfatter Joseph Beckett, en Ph.D. student som jobber med professor Mark Mascal, UC Davis avdeling for kjemi, og en tilknyttet UC Davis Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics (IPN). "Svaret til slutt var: 'Ja'."

Forskningen åpner døren til en optimert og miljøvennlig plattform for oppdagelse av medisiner for nye serotoninmålrettede medisiner som gir fordelene med psykedelika uten vesentlig forvrengning av oppfatningen.

"Det er veldig typisk i medisinsk kjemi å ta et eksisterende stillas og gjøre modifikasjoner som justerer farmakologien litt på en eller annen måte," sa studieforfatter Trey Brasher, også en doktorgradsstudent. Student i Mascal Lab og medlem av IPN. "Men spesielt innen det psykedeliske feltet er helt nye stillaser utrolig sjeldne. Og dette er oppdagelsen av et helt nytt terapeutisk rammeverk."

Oppdage et nytt terapeutisk rammeverk

Forskerne opprettet et bibliotek med potensielt terapeutiske molekyler ved å koble ulike aminosyrer med tryptamin, en metabolitt av den essensielle aminosyren tryptofan. De bestrålet deretter disse molekylene med ultrafiolett lys for å omdanne dem til nye forbindelser med medisinsk verdi.

Datasimuleringer ble brukt for å teste bindingsaffiniteten til 100 av disse forbindelsene til 5-HT2A-reseptoren.

Fem kandidater ble valgt ut for ytterligere laboratorietesting for å bestemme styrke og effektivitet. Effektiviteten til de utvalgte forbindelsene varierte fra 61 % til 93 %, hvor sistnevnte representerer en komplett agonist - en forbindelse som er i stand til å fremkalle den maksimale biologiske responsen til 5-HT2A-systemet.

Teamet utpekte hele agonisten i gruppen som D5. De forventet at administrering av forbindelsen til musemodeller ville resultere i hoderykkingsresponser, et kjennetegn på hallusinogene atferd.

Dette var imidlertid ikke tilfelle. Selv om D5 fullt ut aktiverer den samme reseptoren som psykedelika, utløste det ikke hoderykningsreaksjoner.

"Laboratorie- og beregningsstudier har vist at disse molekylene delvis eller fullstendig kan aktivere serotoninsignalveier assosiert med både hjerneplastisitet og hallusinasjoner, mens eksperimenter på mus viste undertrykkelse av psykedeliske responser i stedet for deres induksjon," sa Beckett og Brasher.

Neste trinn: Hvorfor ingen hallusinasjoner?

Teamet planlegger å gjennomføre oppfølgingsstudier for å bedre forstå om andre serotoninreseptorer i hjernen modulerer eller undertrykker de hallusinogene effektene av D5.

Vi fant ut at selve stillaset har en rekke aktiviteter. Men nå er utfordringen å belyse denne aktiviteten og forstå hvorfor D5 og lignende molekyler ikke er hallusinogene når de er fulle agonister."

Trey Brasher, University of California-Davis

Ytterligere forfattere av artikkelen inkluderer Mark Mascal og Lena EH Svanholm fra UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon og Steve Nguyen fra HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark og Serena S. Schalk fra Medical College of Wisconsin; og Adam L. Halberstadt og Bruna Cuccurazza fra UC San Diego.

Forskningen beskrevet her ble finansiert av tilskudd fra National Institutes of Health og Source Research Foundation.

Kilder: