Zespół UC Davis opracowuje nową klasę leków o działaniu serotoninowym

Zespół UC Davis opracowuje nową klasę leków o działaniu serotoninowym

Naukowcy z UC Davis opracowali nową metodę, która wykorzystuje światło do przekształcania aminokwasów – elementów budulcowych białek – w cząsteczki o strukturze podobnej do psychedelików i naśladujące ich interakcję z mózgiem. Podobnie jak psychodeliki, cząsteczki te aktywują w mózgu receptory serotoninowe 5-HT2A, które promują wzrost neuronów korowych i mogą być kandydatami do leczenia różnych zaburzeń mózgu, takich jak depresja, zaburzenia związane z używaniem substancji i zespół stresu pourazowego (PTSD). Jednakże nie wywołują one typowych zachowań halucynogennych w modelach zwierzęcych.

Wyniki badań opublikowano niedawno w czasopiśmie Journal of the American Chemical Society.

„Pytanie, na które próbowaliśmy odpowiedzieć, brzmiało: «Czy w tej dziedzinie istnieje zupełnie nowa klasa leków, która nie została jeszcze odkryta?»” – powiedział autor badania Joseph Beckett, doktorant. student współpracujący z profesorem Markiem Mascalem, Wydział Chemii Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis i pracownik Instytutu Psychedelików i Neuroterapeutów Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis (IPN). „Ostateczna odpowiedź brzmiała: «Tak»”.

Badania otwierają drzwi do zoptymalizowanej i przyjaznej dla środowiska platformy odkrywania nowych leków ukierunkowanych na serotoninę, które zapewniają korzyści płynące z psychedelików bez znaczącego zniekształcania percepcji.

„W chemii medycznej bardzo typowe jest branie istniejącego rusztowania i wprowadzanie modyfikacji, które w ten czy inny sposób nieco modyfikują farmakologię” – powiedział autor badania Trey Brasher, również absolwent. Student Pracowni Mascala i członek IPN. „Ale zwłaszcza w dziedzinie psychodelii zupełnie nowe rusztowania są niezwykle rzadkie. I jest to odkrycie zupełnie nowych ram terapeutycznych”.

Odkrycie nowych ram terapeutycznych

Naukowcy stworzyli bibliotekę potencjalnie terapeutycznych cząsteczek, łącząc różne aminokwasy z tryptaminą, metabolitem niezbędnego aminokwasu tryptofanu. Następnie napromieniowali te cząsteczki światłem ultrafioletowym, aby przekształcić je w nowe związki o wartości leczniczej.

Do zbadania powinowactwa wiązania 100 z tych związków do receptora 5-HT2A wykorzystano symulacje komputerowe.

Wybrano pięciu kandydatów do dalszych testów laboratoryjnych w celu określenia siły działania i skuteczności. Skuteczność wybranych związków wahała się od 61% do 93%, przy czym ten ostatni był całkowitym agonistą – związkiem zdolnym do wywołania maksymalnej odpowiedzi biologicznej układu 5-HT2A.

Zespół wyznaczył pełnego agonistę w grupie jako D5. Spodziewali się, że podanie związku mysim modelom spowoduje reakcję w postaci drgań głowy, charakterystyczną cechę zachowań halucynogennych.

Tak jednak nie było. Chociaż D5 w pełni aktywuje ten sam receptor co psychedeliki, nie wywołuje reakcji drgań głowy.

„Badania laboratoryjne i obliczeniowe wykazały, że cząsteczki te mogą częściowo lub całkowicie aktywować szlaki sygnałowe serotoniny związane zarówno z plastycznością mózgu, jak i halucynacjami, podczas gdy eksperymenty na myszach wykazały raczej tłumienie reakcji psychedelicznych niż ich indukcję” – stwierdzili Beckett i Brasher.

Kolejne kroki: Dlaczego nie ma halucynacji?

Zespół planuje przeprowadzić dalsze badania, aby lepiej zrozumieć, czy inne receptory serotoninowe w mózgu modulują lub tłumią halucynogenne działanie D5.

Odkryliśmy, że samo rusztowanie spełnia szereg funkcji. Ale teraz wyzwaniem jest wyjaśnienie tego działania i zrozumienie, dlaczego D5 i podobne cząsteczki nie są halucynogenne, skoro są pełnymi agonistami”.

Trey Brasher z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis

Dodatkowymi autorami artykułu są Mark Mascal i Lena EH Svanholm z UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon i Steve Nguyen z HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark i Serena S. Schalk z Medical College of Wisconsin; oraz Adam L. Halberstadt i Bruna Cuccurazza z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego.

Opisane tutaj badania zostały sfinansowane z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia i Source Research Foundation.

Źródła: