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A equipe da UC Davis está desenvolvendo uma nova classe de medicamentos com efeito serotonina
Pesquisadores da UC Davis desenvolveram um novo método que usa luz para converter aminoácidos – os blocos de construção das proteínas – em moléculas semelhantes em estrutura aos psicodélicos e imitando sua interação com o cérebro. Assim como os psicodélicos, essas moléculas ativam os receptores 5-HT2A da serotonina no cérebro, que promovem o crescimento dos neurônios corticais, e podem ser candidatas ao tratamento...
A equipe da UC Davis está desenvolvendo uma nova classe de medicamentos com efeito serotonina
Pesquisadores da UC Davis desenvolveram um novo método que usa luz para converter aminoácidos – os blocos de construção das proteínas – em moléculas semelhantes em estrutura aos psicodélicos e imitando sua interação com o cérebro. Tal como os psicadélicos, estas moléculas activam os receptores de serotonina 5-HT2A do cérebro, que promovem o crescimento dos neurónios corticais, e podem ser candidatas ao tratamento de uma variedade de distúrbios cerebrais, tais como depressão, distúrbios por uso de substâncias e TEPT. No entanto, eles não desencadeiam comportamento alucinógeno típico em modelos animais.
A pesquisa foi publicada recentemente no Journal of the American Chemical Society.
"A pergunta que estávamos tentando responder era: 'Existe toda uma nova classe de medicamentos neste campo que ainda não foi descoberta?'", Disse o autor do estudo, Joseph Beckett, Ph.D. estudante que trabalha com o professor Mark Mascal, Departamento de Química da UC Davis e afiliado do Instituto de Psicodélicos e Neuroterapêutica da UC Davis (IPN). “A resposta no final foi: ‘Sim’.”
A pesquisa abre a porta para uma plataforma de descoberta de medicamentos otimizada e ecologicamente correta para novos medicamentos direcionados à serotonina que fornecem os benefícios dos psicodélicos sem distorcer significativamente a percepção.
“É muito comum na química medicinal pegar uma estrutura existente e fazer modificações que ajustem um pouco a farmacologia de uma forma ou de outra”, disse o autor do estudo, Trey Brasher, também estudante de pós-graduação. Aluno do Laboratório Mascal e membro do IPN. "Mas especialmente no campo psicodélico, estruturas completamente novas são incrivelmente raras. E esta é a descoberta de uma estrutura terapêutica completamente nova."
Descobrindo uma nova estrutura terapêutica
Os pesquisadores criaram uma biblioteca de moléculas potencialmente terapêuticas acoplando vários aminoácidos à triptamina, um metabólito do aminoácido essencial triptofano. Eles então irradiaram essas moléculas com luz ultravioleta para convertê-las em novos compostos com valor medicinal.
Simulações de computador foram utilizadas para testar a afinidade de ligação de 100 destes compostos ao receptor 5-HT2A.
Cinco candidatos foram selecionados para mais testes laboratoriais para determinar a potência e a eficácia. A eficácia dos compostos selecionados variou de 61% a 93%, sendo que este último representa um agonista completo - composto capaz de provocar a resposta biológica máxima do sistema 5-HT2A.
A equipe designou o agonista completo do grupo como D5. Eles esperavam que a administração do composto a modelos de camundongos resultasse em respostas de contração da cabeça, uma marca registrada dos comportamentos alucinógenos.
No entanto, este não foi o caso. Embora o D5 ative totalmente o mesmo receptor dos psicodélicos, ele não desencadeou reações de contração da cabeça.
“Estudos laboratoriais e computacionais mostraram que essas moléculas podem ativar parcial ou totalmente as vias de sinalização da serotonina associadas à plasticidade cerebral e às alucinações, enquanto experimentos em ratos mostraram a supressão de respostas psicodélicas em vez de sua indução”, disseram Beckett e Brasher.
Próximas etapas: Por que não há alucinações?
A equipe planeja realizar estudos de acompanhamento para entender melhor se outros receptores de serotonina no cérebro modulam ou suprimem os efeitos alucinógenos do D5.
Descobrimos que o próprio andaime tem uma série de atividades. Mas agora o desafio é elucidar esta atividade e compreender porque é que o D5 e moléculas semelhantes não são alucinógenas quando são agonistas completos.”
Trey Brasher, Universidade da Califórnia-Davis
Autores adicionais do artigo incluem Mark Mascal e Lena EH Svanholm da UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon e Steve Nguyen da HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark e Serena S. Schalk da Faculdade de Medicina de Wisconsin; e Adam L. Halberstadt e Bruna Cuccurazza da UC San Diego.
A pesquisa aqui descrita foi financiada por doações dos Institutos Nacionais de Saúde e da Source Research Foundation.
Fontes:
José, B.R.,e outros. (2025) Transformando aminoácidos em ligantes do receptor 5-HT 2A da serotonina usando fotoquímica.Jornal da Sociedade Química Americana. DOI: 10.1021/jacs.5c19817. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c19817.