Tím UC Davis vyvíja novú triedu liekov so serotonínovým účinkom

Tím UC Davis vyvíja novú triedu liekov so serotonínovým účinkom

Vedci z UC Davis vyvinuli novú metódu, ktorá využíva svetlo na premenu aminokyselín – stavebných kameňov bielkovín – na molekuly podobné štruktúre ako psychedeliká a napodobňujúce ich interakciu s mozgom. Podobne ako psychedeliká, tieto molekuly aktivujú serotonínové 5-HT2A receptory v mozgu, ktoré podporujú rast kortikálnych neurónov a mohli by byť kandidátmi na liečbu rôznych mozgových porúch, ako je depresia, poruchy užívania látok a PTSD. U zvieracích modelov však nespúšťajú typické halucinogénne správanie.

Výskum bol nedávno publikovaný v časopise Journal of the American Chemical Society.

"Otázka, na ktorú sme sa snažili odpovedať, znela: 'Existuje v tejto oblasti úplne nová trieda liekov, ktorá ešte nebola objavená?'," povedal autor štúdie Joseph Beckett, Ph.D. študent pracujúci s profesorom Markom Mascalom, Katedra chémie UC Davis a pridružená spoločnosť UC Davis Institute for Psychedelics and Neurotherapy (IPN). "Odpoveď nakoniec znela: "Áno."

Výskum otvára dvere optimalizovanej a ekologickej platforme na objavovanie liekov pre nové lieky zacielené na serotonín, ktoré poskytujú výhody psychedelík bez výrazného skreslenia vnímania.

"V lekárskej chémii je veľmi typické vziať existujúce lešenie a vykonať úpravy, ktoré tak či onak trochu upravia farmakológiu," povedal autor štúdie Trey Brasher, tiež postgraduálny študent. Študent v Mascal Lab a člen IPN. "Ale najmä v psychedelickej oblasti sú úplne nové lešenia neskutočne vzácne. A toto je objav úplne nového terapeutického rámca."

Objavenie nového terapeutického rámca

Výskumníci vytvorili knižnicu potenciálne terapeutických molekúl spojením rôznych aminokyselín s tryptamínom, metabolitom esenciálnej aminokyseliny tryptofánu. Potom tieto molekuly ožiarili ultrafialovým svetlom, aby ich premenili na nové zlúčeniny s liečivou hodnotou.

Na testovanie väzbovej afinity 100 z týchto zlúčenín k 5-HT2A receptoru sa použili počítačové simulácie.

Päť kandidátov bolo vybraných na ďalšie laboratórne testovanie na určenie účinnosti a účinnosti. Účinnosť vybraných zlúčenín sa pohybovala od 61 % do 93 %, pričom druhá z nich predstavovala úplného agonistu – zlúčeninu schopnú vyvolať maximálnu biologickú odpoveď systému 5-HT2A.

Tím označil úplného agonistu v skupine ako D5. Očakávali, že podanie zlúčeniny myším modelom bude mať za následok reakcie trhnutia hlavou, čo je charakteristický znak halucinogénneho správania.

Nebolo to však tak. Hoci D5 plne aktivuje rovnaký receptor ako psychedeliká, nespustilo to reakcie trhnutia hlavou.

"Laboratórne a výpočtové štúdie ukázali, že tieto molekuly môžu čiastočne alebo úplne aktivovať signálne dráhy serotonínu spojené s plasticitou mozgu a halucináciami, zatiaľ čo experimenty na myšiach ukázali skôr potlačenie psychedelických reakcií ako ich indukciu," povedal Beckett a Brasher.

Ďalšie kroky: Prečo žiadne halucinácie?

Tím plánuje vykonať následné štúdie, aby lepšie pochopil, či iné serotonínové receptory v mozgu modulujú alebo potláčajú halucinogénne účinky D5.

Zistili sme, že samotné lešenie má množstvo aktivít. Teraz je však výzvou objasniť túto aktivitu a pochopiť, prečo D5 a podobné molekuly nie sú halucinogénne, keď sú úplnými agonistami.

Trey Brasher z Kalifornskej univerzity-Davis

Ďalšími autormi článku sú Mark Mascal a Lena EH Svanholm z UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon a Steve Nguyen z HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark a Serena S. Schalk z Medical College of Wisconsin; a Adam L. Halberstadt a Bruna Cuccurazza z UC San Diego.

Tu opísaný výskum bol financovaný z grantov od National Institutes of Health a Source Research Foundation.

Zdroje: