Ekipa UC Davis razvija nov razred zdravil s serotoninskim učinkom

Ekipa UC Davis razvija nov razred zdravil s serotoninskim učinkom

Raziskovalci na UC Davis so razvili novo metodo, ki uporablja svetlobo za pretvorbo aminokislin – gradnikov beljakovin – v molekule, ki so po strukturi podobne psihedelikom in posnemajo njihovo interakcijo z možgani. Tako kot psihedeliki tudi te molekule aktivirajo možganske serotoninske receptorje 5-HT2A, ki spodbujajo rast kortikalnih nevronov, in so lahko kandidati za zdravljenje različnih možganskih motenj, kot so depresija, motnje uživanja substanc in PTSM. Vendar pa na živalskih modelih ne sprožijo značilnega halucinogenega vedenja.

Raziskava je bila nedavno objavljena v Journal of the American Chemical Society.

"Vprašanje, na katerega smo poskušali odgovoriti, je bilo:" Ali obstaja povsem nov razred zdravil na tem področju, ki še ni bil odkrit? "je dejal avtor študije Joseph Beckett, doktor znanosti. študent, ki sodeluje s profesorjem Markom Mascalom, Oddelek za kemijo UC Davis in podružnico Inštituta UC Davis za psihedelike in nevroterapevtike (IPN). "Odgovor na koncu je bil: 'Da'."

Raziskava odpira vrata optimizirani in okolju prijazni platformi za odkrivanje novih zdravil, ki ciljajo na serotonin in zagotavljajo prednosti psihedelikov brez občutnega izkrivljanja zaznave.

"V medicinski kemiji je zelo značilno, da vzamemo obstoječo ogrodje in naredimo spremembe, ki na tak ali drugačen način nekoliko prilagodijo farmakologijo," je povedal avtor študije Trey Brasher, tudi podiplomski študent. Študentka Mascal Laba in članica IPN. "Toda zlasti na psihedeličnem področju so popolnoma novi odri neverjetno redki. In to je odkritje popolnoma novega terapevtskega okvira."

Odkrivanje novega terapevtskega okvira

Raziskovalci so ustvarili knjižnico potencialno terapevtskih molekul s spajanjem različnih aminokislin s triptaminom, metabolitom esencialne aminokisline triptofan. Nato so te molekule obsevali z ultravijolično svetlobo, da bi jih pretvorili v nove spojine z medicinsko vrednostjo.

Računalniške simulacije so bile uporabljene za testiranje afinitete vezave 100 teh spojin na receptor 5-HT2A.

Pet kandidatov je bilo izbranih za nadaljnja laboratorijska testiranja za ugotavljanje moči in učinkovitosti. Učinkovitost izbranih spojin je bila od 61 % do 93 %, pri čemer slednja predstavlja popolni agonist – spojino, ki je sposobna izzvati maksimalen biološki odziv sistema 5-HT2A.

Ekipa je popolni agonist v skupini označila kot D5. Pričakovali so, da bo dajanje spojine mišjim modelom povzročilo odzive na trzanje glave, kar je znak halucinogenega vedenja.

Vendar temu ni bilo tako. Čeprav D5 v celoti aktivira isti receptor kot psihedeliki, ni sprožil reakcij trzanja glave.

"Laboratorijske in računalniške študije so pokazale, da lahko te molekule delno ali v celoti aktivirajo serotoninske signalne poti, povezane s plastičnostjo možganov in halucinacijami, medtem ko so poskusi na miših pokazali zatiranje psihedeličnih odzivov namesto njihove indukcije," sta povedala Beckett in Brasher.

Naslednji koraki: Zakaj ni halucinacij?

Ekipa načrtuje izvedbo nadaljnjih študij, da bi bolje razumeli, ali drugi serotoninski receptorji v možganih modulirajo ali zavirajo halucinogene učinke D5.

Ugotovili smo, da ima sam gradbeni oder vrsto dejavnosti. Toda zdaj je izziv razjasniti to aktivnost in razumeti, zakaj D5 in podobne molekule niso halucinogene, čeprav so polni agonisti.«

Trey Brasher, Univerza Kalifornija-Davis

Dodatni avtorji članka so Mark Mascal in Lena EH Svanholm iz UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon in Steve Nguyen iz HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark in Serena S. Schalk z Medical College of Wisconsin; ter Adam L. Halberstadt in Bruna Cuccurazza iz UC San Diego.

Raziskava, opisana tukaj, je bila financirana z donacijami Nacionalnega inštituta za zdravje in Fundacije za raziskovanje virov.

Viri: