加州大学戴维斯分校团队正在开发一类具有血清素作用的新型药物

加州大学戴维斯分校团队正在开发一类具有血清素作用的新型药物

加州大学戴维斯分校的研究人员开发了一种新方法，利用光将氨基酸（蛋白质的组成部分）转化为结构类似于致幻剂的分子，并模仿它们与大脑的相互作用。与致幻剂一样，这些分子可以激活大脑的血清素 5-HT2A 受体，从而促进皮质神经元的生长，并且可以作为治疗多种脑部疾病的候选药物，例如抑郁症、药物滥用障碍和创伤后应激障碍 (PTSD)。然而，它们不会在动物模型中引发典型的致幻行为。

该研究最近发表在《美国化学会杂志》上。

“我们试图回答的问题是，‘这个领域是否有一类全新的药物尚未被发现？’”该研究的作者、博士生约瑟夫·贝克特 (Joseph Beckett) 说。学生与加州大学戴维斯分校化学系和加州大学戴维斯分校迷幻与神经治疗研究所 (IPN) 附属机构的 Mark Mascal 教授合作。 “最终的答案是：‘是’。”

该研究为新型血清素靶向药物打开了优化且环保的药物发现平台的大门，这些药物可以提供迷幻药的益处，而不会显着扭曲感知。

“在药物化学中，采用现有的支架并进行修改，以某种方式稍微调整药理学，这是非常典型的，”该研究的作者、研究生特雷·布拉舍 (Trey Brasher) 说。 Mascal 实验室的学生和 IPN 的成员。 “但特别是在迷幻领域，全新的支架非常罕见。这是一个全新治疗框架的发现。”

发现新的治疗框架

研究人员通过将各种氨基酸与色胺（必需氨基酸色氨酸的代谢物）偶联，创建了一个潜在治疗分子库。然后他们用紫外线照射这些分子，将它们转化为具有药用价值的新化合物。

使用计算机模拟测试了其中 100 种化合物与 5-HT2A 受体的结合亲和力。

选择五名候选人进行进一步的实验室测试，以确定效力和有效性。所选化合物的有效性范围为 61% 至 93%，后者代表完全激动剂 - 能够引发 5-HT2A 系统最大生物反应的化合物。

该团队将该组中的完全激动剂指定为 D5。他们预计将这种化合物给予小鼠模型会导致头部抽搐反应，这是致幻行为的标志。

然而，事实并非如此。尽管D5完全激活与致幻剂相同的受体，但它并没有引发头部抽搐反应。

Beckett 和 Brasher 表示：“实验室和计算研究表明，这些分子可以部分或完全激活与大脑可塑性和幻觉相关的血清素信号通路，而小鼠实验则显示出对迷幻反应的抑制，而不是诱导。”

下一步：为什么没有幻觉？

研究小组计划进行后续研究，以更好地了解大脑中的其他血清素受体是否调节或抑制 D5 的致幻作用。

我们发现脚手架本身有很多活动。但现在的挑战是阐明这种活性，并了解为什么 D5 和类似分子在完全激动剂时不会产生致幻作用。”

特雷·布拉舍 (Trey Brasher)，加州大学戴维斯分校

这篇文章的其他作者包括加州大学戴维斯分校的 Mark Mascal 和 Lena EH Svanholm； HepatoChem Inc. 的 Marc Bazin、Ryan Buzdygon 和 Steve Nguyen；威斯康星医学院的 John D. McCorvy、Allison A. Clark 和 Serena S. Schalk；以及加州大学圣地亚哥分校的 Adam L. Halberstadt 和 Bruna Cuccurazza。

这里描述的研究是由美国国立卫生研究院和来源研究基金会资助的。

资料来源：