Suche
Mein Konto
تظهر الأدلة البيوكيميائية والبنيوية أن طفرات الأوميكرون تتكيف بشكل أفضل مع ACE2 في الفأر مقارنة بـ ACE2 في الإنسان
في دراسة حديثة نشرت في PNAS، أظهر الباحثون الأساس الهيكلي لكيفية تداخل طفرات الأوميكرون في مجال ربط المستقبلات (RBD) مع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) في الفأر بدلاً من ACE2 البشري. الدراسة: الأساس الهيكلي للتعرف على مستقبلات الفئران بواسطة متغير Omicron لـ SARS-CoV-2. حقوق الصورة: Naeblys/Shutterstock الخلفية هناك الكثير من التكهنات حول مصدر متغير Omicron المثير للقلق (VOC) لفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2)، لكن الأدلة التجريبية نادرة. وقد أثار ظهوره المفاجئ وانتشاره السريع تساؤلات حول مخزونه الحيواني. هناك عدد قليل من بقايا الأحماض الأمينية التي تميز RBD النموذجي عن RBD ...
تظهر الأدلة البيوكيميائية والبنيوية أن طفرات الأوميكرون تتكيف بشكل أفضل مع ACE2 في الفأر مقارنة بـ ACE2 في الإنسان
وفي دراسة حديثة نشرت في بناس أظهر الباحثون الأساس الهيكلي لكيفية تكيف طفرات الأوميكرون في مجال ربط المستقبلات (RBD) مع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) في الفأر بدلاً من ACE2 البشري.
Studie: Strukturelle Grundlage für die Erkennung von Mausrezeptoren durch die Omicron-Variante von SARS-CoV-2. Bildnachweis: Naeblys/Shutterstock
خلفية
هناك الكثير من التكهنات حول مصدر متغير أوميكرون المثير للقلق (VOC) لفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2)، لكن الأدلة التجريبية نادرة. وقد أثار ظهوره المفاجئ وانتشاره السريع تساؤلات حول مخزونه الحيواني.
هناك عدد قليل من بقايا الأحماض الأمينية التي تميز RBD النموذجي عن RBD لفيروسات كورونا الخفافيش. يختلف Omicron BA.2 RBD عن RBD النموذجي بـ 16 وحدة بنائية، مع سبعة وحدات متداخلة داخل نموذج ربط المستقبل (RBM) وتتصل مباشرة بـ ACE2.
حول الدراسة
في هذه الدراسة، استعاد الباحثون الآثار التطورية لطفرات أوميكرون RBM. قاموا بفحص التعرف على ACE2 لـ RBD للأوميكرون، مع التركيز على الطفرات Q493R، Q498R، N501Y وY505H، التي تحيط بنقاط طفرة ساخنة، النقطة الساخنة 31 أو النقطة الساخنة 353.
استخدم الباحثون الطفرات الموجهة نحو الموقع لتجميع الجين الذي يشفر نماذج SARS-CoV-2 الأولية S وhACE2 وmACE2. بعد ذلك، استخدموا اختبار رنين البلازمون السطحي (SPR) لقياس التفاعلات المرتبطة بين RBDs وجزيئات ACE2. ولتأكيد بيانات SPR، أجرى الفريق أيضًا اختبار دخول الفيروس الزائف Omicron. قاموا بتعبئة فيروسات Omicron الزائفة بأربعة طفرات عكسية (Q493R، Q498R، N501Y، وY505H) قبل إصابة الخلايا التي تعبر عن mACE2.
أخيرًا، حدد الفريق التركيب البلوري لـ Omicron RBD في مركب باستخدام الماوس ACE2 عند 2.84 Å.
نتائج الدراسة
على الرغم من أن النموذج الأولي لـ SARS-CoV-2 لم يصيب الفئران بكفاءة، إلا أن المركبات العضوية المتطايرة السابقة الأخرى لـ SARS-CoV-2 من البشر والأنواع الحيوانية الأخرى طورت طفرة N501Y لتسهيل استخدام SARS-CoV-2 لمستقبل mACE2. علاوة على ذلك، فإن الفئران فقط هي التي تحتوي على الأسباراجين (Asn31) والهيستيدين (His353) في تسلسل ACE2، مما يشير إلى أن أوميكرون تطور في الفئران.
أظهر اختبار SPR أن RBD النموذجي لم يربط mACE2، في حين ربط Omicron RBD mACE2 بألفة جيدة. أدى إدخال الطفرات العكسية R493Q وR498Q وY501N وH505Y إلى RBD الخاص بالأوميكرون إلى تقليل ارتباط mACE2 بشكل طفيف. بالإضافة إلى ذلك، حددت الدراسة طفرات Q493R وQ498R وY505H RBM التي تم تكييفها هيكليًا خصيصًا لـ mACE2، مما يشير إلى أن هذه الطفرات كانت الآثار التطورية التي خلفها Omicron.
من المحتمل أن ما حدث أثناء تطور SARS-CoV-2: متغير SARS-CoV-2 يحتوي على طفرة N501Y انتشر من البشر أو أي نوع حيواني آخر إلى الفئران. لاحقًا، مع انتشار هذا المتغير في الفئران، تطورت طفرات RBM الخاصة بالماوس (على سبيل المثال، Q493R، Q498R، وY505N)، مما ساهم في ظهور Omicron VOC. تحتوي تسلسلات ACE2 لبعض أنواع الفئران أيضًا على Asn31 أو His353. بالإضافة إلى البشر، ربما تم نقل Omicron إلى أنواع أخرى يحتوي ACE2 على بقايا نماذج ربط الفيروسات (VBM) المتوافقة مع Omicron RBD.
كشف مجمع Omicron RBD-chimeric mACE2 عن التفاعلات المكثفة بين Omicron RBM وزخارف ربط فيروس mACE2 (VBMs). يعمل Hotspot-31 على تثبيت جوهر واجهة RBM/VBMs، حيث تشكل بقايا lysine-31 وحمض الجلوتاميك35-VBM رابطة هيدروجينية مع الجلوتامين493. في mACE2، تكون البقايا 31 عبارة عن أسباراجين وتحل محل Lys31 في hACE2. وبالتالي، يشكل Arg493 في RBM رابطتين هيدروجينيتين متشعبتين مع Asn31-VBM في الواجهة بين Omicron RBM وVBMs للماوس، وبالتالي تثبيت واجهة RBM/VBMs وزيادة تقارب Omicron RBD لـ mACE2. بشكل عام، تم تكييف طفرة Omicron Q493R المحيطة بالنقطة الساخنة -31 هيكليًا مع Asn31 في mACE2.
الاستنتاجات
وأظهرت بيانات الدراسة الحالية أن Omicron RBD كان متكيفًا بشكل جيد مع الماوس ACE2 قبل أن يبدأ في إصابة البشر. استخدم الباحثون الأدلة البيوكيميائية والهيكلية لإظهار أن الفئران سهلت تطوير Omicron VOC، مما يوفر نظرة ثاقبة تشتد الحاجة إليها حول الأصل التطوري لـ SARS-CoV-2. من شأن هذه النتائج أيضًا أن تسهل المراقبة الوبائية لـ SARS-CoV-2 في الحيوانات مثل الفئران والجرذان لتوضيح التاريخ التطوري لـ SARS-CoV-2 ومنع أوبئة فيروسات التاجية في المستقبل.
مرجع:
- Strukturelle Grundlage für die Erkennung von Mausrezeptoren durch die Omicron-Variante von SARS-CoV-2, Wei Zhang, Ke Shi, Qibin Geng, Gang Ye, Hideki Aihara und Fang Li, PNAS 2022, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2206509119.