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La evidencia bioquímica y estructural muestra que las mutaciones en ómicrones se adaptan mejor a la ACE2 de ratón que a la ACE2 humana
En un estudio reciente publicado en PNAS, los investigadores mostraron la base estructural de cómo las mutaciones ómicrones anidadas en el dominio de unión al receptor (RBD) se adaptaron a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de ratón en lugar de a la ACE2 humana. Estudio: Base estructural para el reconocimiento de receptores de ratón por la variante Omicron de SARS-CoV-2. Crédito de la imagen: Naeblys/Shutterstock Antecedentes Hay mucha especulación sobre el origen de la preocupante variante Omicron (VOC) del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), pero la evidencia experimental es escasa. Su repentina aparición y rápida propagación han planteado dudas sobre su reservorio animal. Unos pocos residuos de aminoácidos distinguen el RBD prototípico del RBD de...
La evidencia bioquímica y estructural muestra que las mutaciones en ómicrones se adaptan mejor a la ACE2 de ratón que a la ACE2 humana
En un estudio reciente publicado en PNAS Los investigadores mostraron la base estructural de cómo las mutaciones ómicrones anidadas en el dominio de unión al receptor (RBD) se adaptaron a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de ratón en lugar de a la ACE2 humana.
Studie: Strukturelle Grundlage für die Erkennung von Mausrezeptoren durch die Omicron-Variante von SARS-CoV-2. Bildnachweis: Naeblys/Shutterstock
fondo
Hay mucha especulación sobre el origen de la preocupante variante Omicron (VOC) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, pero la evidencia experimental es escasa. Su repentina aparición y rápida propagación han planteado dudas sobre su reservorio animal.
Unos pocos residuos de aminoácidos distinguen el RBD prototípico del RBD de los coronavirus de murciélago. El RBD Omicron BA.2 se diferencia del RBD prototípico en 16 residuos, con siete anidados dentro del motivo de unión al receptor (RBM) y en contacto directo con ACE2.
Sobre el estudio
En el presente estudio, los investigadores recuperaron los rastros evolutivos de mutaciones de RBM en ómicrones. Examinaron el reconocimiento ACE2 del RBD del ómicrón, centrándose en las mutaciones Q493R, Q498R, N501Y e Y505H, que rodean dos puntos críticos de mutación, el punto 31 o el 353.
Los investigadores utilizaron mutagénesis dirigida para sintetizar el gen que codifica los prototipos S, hACE2 y mACE2 del SARS-CoV-2. A continuación, utilizaron un ensayo de resonancia de plasmón superficial (SPR) para medir las interacciones de unión entre los RBD y las moléculas ACE2. Para confirmar los datos de SPR, el equipo también realizó una prueba de entrada de pseudovirus Omicron. Empaquetaron pseudovirus Omicron con cuatro mutaciones inversas (Q493R, Q498R, N501Y e Y505H) antes de infectar células que expresan mACE2.
Finalmente, el equipo determinó la estructura cristalina de Omicron RBD en complejo con ACE2 de ratón a 2,84 Å.
Resultados del estudio
Aunque el prototipo de SARS-CoV-2 no infectó eficientemente a los ratones, otros COV del SARS-CoV-2 anteriores de humanos y otras especies animales habían desarrollado la mutación N501Y para facilitar el uso del receptor mACE2 por parte del SARS-CoV-2. Además, sólo los ratones tienen asparagina (Asn31) e histidina (His353) en su secuencia ACE2, lo que sugiere que Omicron evolucionó en ratones.
El ensayo SPR mostró que el RBD prototípico no se unía a mACE2, mientras que el RBD de Omicron se unía a mACE2 con buena afinidad. La introducción de las mutaciones inversas R493Q, R498Q, Y501N y H505Y en el RBD del ómicrón solo redujo ligeramente la unión de mACE2. Además, el estudio identificó mutaciones Q493R, Q498R e Y505H RBM que están estructuralmente adaptadas específicamente a mACE2, lo que sugiere que estas mutaciones fueron las huellas evolutivas dejadas por Omicron.
Probablemente sea lo que sucedió durante la evolución del SARS-CoV-2: una variante del SARS-CoV-2 que contiene la mutación N501Y se propagó de humanos u otras especies animales a ratones. Más tarde, a medida que esta variante se propagó en ratones, se desarrollaron mutaciones RBM específicas de ratón (p. ej., Q493R, Q498R e Y505N), lo que contribuyó a la aparición de Omicron VOC. Las secuencias ACE2 de algunas especies de ratas también contienen Asn31 o His353. Además de los humanos, Omicron puede haberse transmitido a otras especies cuyo ACE2 contenía residuos de motivos de unión a virus (VBM) compatibles con Omicron RBD.
El complejo quimérico Omicron RBD-quimérico mACE2 reveló las extensas interacciones entre Omicron RBM y los motivos de unión al virus mACE2 (VBM). Hotspot-31 estabiliza el núcleo de la interfaz RBM/VBM, donde los residuos de lisina-31 y ácido glutámico35-VBM forman un enlace de hidrógeno con glutamina493. En mACE2, el residuo 31 es una asparagina y reemplaza a Lys31 en hACE2. Por lo tanto, Arg493 en RBM forma dos enlaces de hidrógeno bifurcados con Asn31-VBM en la interfaz entre Omicron RBM y VBM de ratón, estabilizando así la interfaz RBM/VBM y aumentando la afinidad de Omicron RBD por mACE2. En general, la mutación Q493R de Omicron que rodea el hotspot-31 se adaptó estructuralmente a Asn31 en mACE2.
Conclusiones
Los datos del estudio actual mostraron que Omicron RBD estaba bien adaptado al ACE2 de ratón incluso antes de que comenzara a infectar a los humanos. Los investigadores utilizaron evidencia bioquímica y estructural para demostrar que los ratones facilitaron el desarrollo del Omicron VOC, proporcionando información muy necesaria sobre el origen evolutivo del SARS-CoV-2. Estos hallazgos también facilitarían la vigilancia epidemiológica del SARS-CoV-2 en animales como ratones y ratas para dilucidar la historia evolutiva del SARS-CoV-2 y prevenir futuras pandemias de coronavirus.
Referencia:
- Strukturelle Grundlage für die Erkennung von Mausrezeptoren durch die Omicron-Variante von SARS-CoV-2, Wei Zhang, Ke Shi, Qibin Geng, Gang Ye, Hideki Aihara und Fang Li, PNAS 2022, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2206509119.