Suche
Mein Konto
Dovezile biochimice și structurale arată că mutațiile omicronilor sunt mai bine adaptate la ACE2 la șoarece decât la ACE2 uman
Într-un studiu recent publicat în PNAS, cercetătorii au arătat baza structurală a modului în care mutațiile omicronilor imbricate în domeniul de legare la receptor (RBD) s-au adaptat la enzima 2 de conversie a angiotensinei de șoarece (ACE2), mai degrabă decât ACE2 uman. Studiu: Baza structurală pentru recunoașterea receptorilor de șoarece de către varianta Omicron a SARS-CoV-2. Credit imagine: Naeblys/Shutterstock Context Există multe speculații cu privire la sursa variantei îngrijorătoare Omicron (VOC) a sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dar dovezile experimentale sunt limitate. Apariția sa bruscă și răspândirea rapidă au ridicat întrebări cu privire la rezervorul său animal. Câteva resturi de aminoacizi disting RBD-ul prototip de RBD-ul...
Dovezile biochimice și structurale arată că mutațiile omicronilor sunt mai bine adaptate la ACE2 la șoarece decât la ACE2 uman
Într-un studiu recent publicat în PNAS Cercetătorii au arătat baza structurală pentru modul în care mutațiile omicronilor imbricate în domeniul de legare la receptor (RBD) s-au adaptat la enzima 2 de conversie a angiotensinei de șoarece (ACE2), mai degrabă decât ACE2 uman.
Studie: Strukturelle Grundlage für die Erkennung von Mausrezeptoren durch die Omicron-Variante von SARS-CoV-2. Bildnachweis: Naeblys/Shutterstock
fundal
Există multe speculații cu privire la sursa variantei îngrijorătoare Omicron (VOC) a sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dar dovezile experimentale sunt puține. Apariția sa bruscă și răspândirea rapidă au ridicat întrebări cu privire la rezervorul său animal.
Câteva resturi de aminoacizi disting RBD-ul prototip de RBD al coronavirusurilor de lilieci. Omicron BA.2 RBD diferă de RBD prototip prin 16 reziduuri, cu șapte imbricate în motivul de legare la receptor (RBM) și contactând direct ACE2.
Despre studiu
În studiul de față, cercetătorii au recuperat urmele evolutive ale mutațiilor omicronilor RBM. Ei au examinat recunoașterea ACE2 a RBD al omicronului, concentrându-se pe mutațiile Q493R, Q498R, N501Y și Y505H, care înconjoară două puncte fierbinți de mutație, hotspot-31 sau hotspot-353.
Cercetătorii au folosit mutageneza direcționată pentru a sintetiza gena care codifică prototipurile SARS-CoV-2 S, hACE2 și mACE2. Apoi, au folosit un test de rezonanță plasmonică de suprafață (SPR) pentru a măsura interacțiunile de legare dintre RBD și moleculele ACE2. Pentru a confirma datele SPR, echipa a efectuat și un test de intrare a pseudovirusului Omicron. Ei au împachetat pseudovirusurile Omicron cu patru mutații inverse (Q493R, Q498R, N501Y și Y505H) înainte de a infecta celulele care exprimă mACE2.
În cele din urmă, echipa a determinat structura cristalină a Omicron RBD în complex cu ACE2 de șoarece la 2,84 Å.
Rezultatele studiului
Deși SARS-CoV-2 prototip nu a infectat eficient șoarecii, alte COV SARS-CoV-2 anterioare de la oameni și alte specii de animale au dezvoltat mutația N501Y pentru a facilita utilizarea receptorului mACE2 de către SARS-CoV-2. În plus, numai șoarecii au asparagină (Asn31) și histidină (His353) în secvența lor ACE2, ceea ce sugerează că Omicron a evoluat la șoareci.
Testul SPR a arătat că RBD prototip nu a legat mACE2, în timp ce Omicron RBD a legat mACE2 cu afinitate bună. Introducerea mutațiilor inverse R493Q, R498Q, Y501N și H505Y în RBD al omicronului a redus doar puțin legarea mACE2. În plus, studiul a identificat mutațiile Q493R, Q498R și Y505H RBM care sunt adaptate structural în mod specific la mACE2, sugerând că aceste mutații au fost urmele evolutive lăsate de Omicron.
Este probabil ceea ce s-a întâmplat în timpul evoluției SARS-CoV-2: O variantă SARS-CoV-2 care conține mutația N501Y s-a răspândit de la oameni sau alte specii de animale la șoareci. Mai târziu, pe măsură ce această variantă s-a răspândit la șoareci, s-au dezvoltat mutații RBM specifice șoarecelor (de exemplu, Q493R, Q498R și Y505N), contribuind la apariția COV Omicron. Secvențele ACE2 ale unor specii de șobolani conțin și Asn31 sau His353. În plus față de oameni, Omicron poate să fi fost transmis altor specii al căror ACE2 conținea reziduuri de motive de legare a virusului (VBM) compatibile cu Omicron RBD.
Complexul himeric Omicron RBD-mACE2 himeric a dezvăluit interacțiunile extinse dintre Omicron RBM și motivele de legare a virusului mACE2 (VBM). Hotspot-31 stabilizează miezul interfeței RBM/VBM, unde reziduurile de lizină-31 și acid glutamic35-VBM formează o legătură de hidrogen cu glutamina493. În mACE2, reziduul 31 este o asparagină și înlocuiește Lys31 în hACE2. Astfel, Arg493 în RBM formează două legături de hidrogen bifurcate cu Asn31-VBM la interfața dintre Omicron RBM și VBM de șoarece, stabilizând astfel interfața RBM/VBM și crescând afinitatea Omicron RBD pentru mACE2. În general, mutația Omicron Q493R din jurul hotspot-31 s-a adaptat structural la Asn31 în mACE2.
Concluzii
Datele actuale ale studiului au arătat că Omicron RBD a fost bine adaptat la șoarecele ACE2 chiar înainte de a începe să infecteze oamenii. Cercetătorii au folosit dovezi biochimice și structurale pentru a arăta că șoarecii au facilitat dezvoltarea Omicron VOC, oferind o perspectivă atât de necesară asupra originii evolutive a SARS-CoV-2. Aceste descoperiri ar facilita, de asemenea, supravegherea epidemiologică a SARS-CoV-2 la animale precum șoarecii și șobolanii, pentru a elucida istoria evolutivă a SARS-CoV-2 și pentru a preveni viitoarele pandemii de coronavirus.
Referinţă:
- Strukturelle Grundlage für die Erkennung von Mausrezeptoren durch die Omicron-Variante von SARS-CoV-2, Wei Zhang, Ke Shi, Qibin Geng, Gang Ye, Hideki Aihara und Fang Li, PNAS 2022, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2206509119.