Le coronavirus du syndrome de diarrhée aiguë porcine favorise la réplication en déclenchant l’autophagie

Le coronavirus du syndrome de diarrhée aiguë porcine favorise la réplication en déclenchant l’autophagie

Un récent iScience L’étude révèle que le coronavirus du syndrome de diarrhée aiguë porcine (SADS-CoV) favorise l’autophagie pour maintenir sa réplication dans les cellules hôtes. Plus précisément, le virus régule à la baisse la voie de signalisation AKT/cible mammifère de la rapamycine (mTOR) pour déclencher l’autophagie.

Étude: Le coronavirus du syndrome de diarrhée aiguë porcine induit l’autophagie pour favoriser sa réplication via la voie Akt/mTOR.Source de l'image : Kateryna Kon / Shutterstock.com

arrière-plan

Le SADS-CoV est un virus à acide ribonucléique (virus à ARN) enveloppé, simple brin, de sens positif, qui appartient à la famille des Coronaviridae. D’autres membres hautement pathogènes de la même famille de virus comprennent le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV), le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et plus récemment le SRAS-CoV-2.

Le SADS-CoV est un coronavirus zoonotique provenant de chauves-souris qui a été récemment découvert en 2017. Le virus est potentiellement transmissible entre espèces et peut infecter une gamme de cellules dérivées de porcs, de rats, de singes et d’humains. Cela met en évidence la nécessité de comprendre les interactions hôte-pathogène pour identifier les traitements antiviraux potentiels.

L'autophagie est un mécanisme de défense important de l'hôte contre les virus envahisseurs. Ce processus permet de détruire et d’éliminer les composants viraux via la voie de dégradation lysosomale. Cependant, certains virus, tels que le virus Zika, le virus du papillome humain (VPH) et le virus de l'herpès simplex de type 2, bloquent l'autophagie de l'hôte afin de favoriser la réplication et la survie.

Dans l’étude actuelle, les scientifiques étudient le lien entre l’infection par le SADS-CoV et la régulation de l’autophagie.

Impact de l’infection par le SADS-CoV sur l’autophagie

Des cellules dérivées de singes et de porcs ont été infectées par le SADS-CoV-2 et soumises à une analyse d’autophagie à différents moments. La modulation de l'autophagie a été évaluée en estimant l'expression d'un marqueur vital de l'autophagosome, LC3-II.

Il a été constaté que l’infection par le SADS-CoV induisait l’expression de LC3-II à tous les moments testés après l’infection. L'expression la plus élevée a été observée après 24 et 36 heures, selon le type de cellule. De plus, l’analyse microscopique a confirmé l’accumulation d’autophagosomes en réponse à l’infection par le SADS-CoV.

Pour déterminer si un virus incapable de se répliquer peut déclencher l’autophagie, le SADS-CoV a d’abord été inactivé par le rayonnement ultraviolet (UV), puis utilisé pour infecter les cellules. Cette expérience a révélé que le SADS-CoV doit maintenir sa réplication dans les cellules hôtes pour stimuler le processus d’autophagie.

L’influence de l’autophagie sur la réplication du SADS-CoV a été évaluée à l’aide de rapamycine et de 3-méthylamine, un inducteur et un inhibiteur établis de l’autophagie, respectivement. Alors que la rapamycine induisait à la fois l’autophagie et la réplication du virus dans les cellules hôtes, un effet opposé a été observé dans les cellules traitées à la 3-méthyladamine.

Ces résultats suggèrent que le SADS-CoV induit l’autophagie pour faciliter sa réplication au sein des cellules hôtes pendant l’infection.

Mécanisme de l’autophagie induite par le SADS-CoV

L'autophagie est caractérisée par la formation d'autophagosomes et la fusion ultérieure d'autophagosomes avec des lysosomes pour dégrader les composants viraux. Alors que certains virus induisent la fusion des autophagosomes avec les endosomes pour survivre, d'autres empêchent la fusion entre les autophagosomes et les lysosomes et inhibent par la suite le flux autophagique.

Une série d'expériences visant à déterminer les détails mécanistiques de l'autophagie induite par le SADS-CoV a révélé que le virus induit un flux autophagique complet pour favoriser sa réplication. L’inhibition de la fusion autophagosome-lysosome s’est avérée perturber la réplication du virus.

Une analyse plus approfondie a révélé que le SADS-CoV induit l'autophagie via la voie ATG5-dépendante. ATG5 est une protéine nécessaire à la formation des autophagosomes. Au niveau moléculaire, le SADS-CoV a inhibé la voie de signalisation AKT/mTOR pour favoriser l'autophagie et maintenir la réplication.

La voie de signalisation mTOR joue un rôle crucial dans l’initiation de l’autophagie. L'AKT est une sérine/thréonine kinase qui fonctionne comme un composant de signalisation en amont de la voie de signalisation mTOR pour réguler l'autophagie.

Impact de l'inhibition de l'autophagie sur la réplication du SADS-CoV

L'analyse protéomique des cellules infectées par le SADS-CoV a été réalisée pour identifier des cibles antivirales potentielles. Cela a conduit à l’identification de huit protéines différentiellement exprimées associées à la voie de signalisation PI3K/AKT. Parmi ces protéines, seule l’intégrine α3 (ITGA3) a montré des effets antiviraux contre la réplication du SADS-CoV.

ITGA3 est une protéine d'adhésion à la membrane cellulaire étroitement liée à l'autophagie. La surexpression d’ITGA3 dans les cellules infectées par le SADS-CoV a entraîné une régulation négative de l’autophagie et de la réplication virale ainsi qu’une régulation positive des activités AKT et mTOR. En revanche, des événements opposés ont été observés suite à la suppression d’ITGA3 dans la cellule infectée par le virus.

Ces résultats suggèrent qu'ITGA3 empêche la réplication du SADS-CoV en inhibant l'autophagie via la voie AKT/mTOR.

Importance des études

La présente étude décrit un nouveau mécanisme d’autophagie induite par le SADS-CV, nécessaire à la réplication et à la survie du virus dans les cellules hôtes. De plus, l’étude identifie ITGA3 comme une molécule antivirale potentielle capable de prévenir la réplication du virus en inhibant l’autophagie.

Référence:

• Zeng, S., Zhao, Y., Peng, O., et al. (2022). Das Coronavirus mit akutem Schweinedurchfall-Syndrom induziert Autophagie, um seine Replikation über den Akt/mTOR-Weg zu fördern. iScience. doi: 10.1016/j.isci.2022.105394. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004222016662