Ефектите от съществуващи и теоретични мутации върху SARS-CoV-2 CD8+ Т клетъчни мишени

Ефектите от съществуващи и теоретични мутации върху SARS-CoV-2 CD8+ Т клетъчни мишени

В скорошно проучване, публикувано в bioRxiv * Сървър за предварителни отпечатъци: Изследователите изследваха въздействието на мутациите в тревожните варианти на тежък остър респираторен синдром на коронавирус 2 (SARS-CoV-2) (VOCs) върху CD8+ Т клетъчните отговори.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Тази новинарска статия беше преглед на предварителен научен доклад, който не е бил рецензиран от партньори към момента на публикуването. От първоначалното си публикуване научният доклад вече е рецензиран и приет за публикуване в академично списание. Връзки към предварителните и рецензирани доклади могат да бъдат намерени в раздела Източници в края на тази статия. Вижте източниците

фон

Разрешаването на инфекциите със SARS-CoV-2 и развитието на адаптивна имунологична памет се приписват основно на разпознаването на антигените на SARS-CoV-2 от Т клетките след естествена инфекция и/или ваксинация. Специфичните за SARS-CoV-2 Т-клетъчни отговори могат да имат различни клинични последици и процесите, които контролират контакта на Т-клетките с целевите антигени, не са напълно разбрани. Това е особено вярно предвид бързата еволюция на вируса, който произвежда нови варианти, способни да избегнат имунната защита.

Относно изследването

В настоящото проучване изследователите изследваха въздействието на мутациите върху имуногенността на CD8+ Т клетки, използвайки варианта на SARS-CoV-2 Omicron като модел на организъм.

Екипът събра набор от 1380 различни SARS-CoV-2 пептида от епитопни бази данни, за да изследва ефектите от текущите мутации върху SARS-CoV-2-специфични CD8+ Т клетъчни епитопи. Сред тях най-често срещаните са 9-mer и 10-mer. Пулът от 1380 пептида, съответстващ на всеки протеом, беше картографиран за откриване на имуногенни епитопи Wuhan Hu-1, мутирани в подлиниите на Omicron BA.1, BA.2, BA.4 и BA.5. Освен това бяха изследвани модификации както в 9-мерни, така и в 10-мерни пептиди в различни места на последователност.

За систематично изследване на ефектите от настоящите мутации върху тяхното проявление бяха използвани Wuhan CD8+ Т клетъчни цели. Показателите за свързване на човешки левкоцитен антиген (HLA), съответстващи на всеки мутантен пептид на Wuhan, бяха предсказани на 64 HLA, избрани, тъй като преди това са били използвани от тръбопровода „TCoV“ за оценка на общото свързване на основен комплекс за хистосъвместимост (MHC), показано от варианти на SARS-CoV-2 и поради честата им поява в базите данни с епитопи. Антигенните свойства на мутантните пептиди на Wuhan, както и пептидите BA.1, BA.2, BA.4 или BA.5 бяха сравнени с 64 HLA-I алела.

Влиянието на мутациите на Omicron VOC върху потенциала за имуногенност на pMHC също беше оценено. Екипът комбинира предиктори за представяне на антиген и потенциал за разпознаване на Т клетки за всеки пептид MHC. Модел на конволюционна невронна мрежа (CNN), разработен от екипа, наречен TRAP, предостави по-точни прогнози за потенциала за разпознаване на Т клетки за HLA-I, показан от 9- и 10-мерни пептиди. Екипът обучи инстанция на TRAP върху коронавирусни епитопи, за да оцени потенциала за разпознаване на Т клетки в Ухан в сравнение с Omicron pMHC, който представлява интерес.

Резултати

Екипът установи, че от 1380 мутации на мишени на CD8+ Т клетки на Wuhan Hu-1, 90 са произведени от BA4, 80 от BA.1, 76 от BA.5 и 70 от BA.2. Въпреки че епитопите с две или три мутации също са преобладаващи, едноточковите мутации са отговорни за по-голямата част от тези промени във всяка вариация. За всеки вариант шиповият гликопротеин е източникът на повечето CD8+ Т клетъчни епитопи, които показват промени. Всички варианти имаха PàL/H мутации при P2 сред 9-мерите. В този момент BA.4 също носи PàS мутация. Пролинови замествания също се наблюдават в 10-мерите, макар и по-рядко.

Изчислено е, че мутантите на Omicron BA.1 имат по-слаби връзки с алелите MHC-I, отколкото техните двойници Wuhan Hu-1. За да се гарантира, че тези резултати не са резултат от HLA отклонение в набора от данни, бяха изследвани netMHCpan ранговите резултати. Някои HLAs свързват своите лиганди в различни nM диапазони. След сравняване на цели на CD8+ Т клетки, съответстващи на всички протеини на SARS-CoV-2, екипът наблюдава подобна, но по-слаба тенденция. Освен това, мутанти BA.2, BA.4 и BA.5 показват по-слабо очаквано свързване с MHC-I в сравнение с Wuhan Hu-1.

Чрез категоризиране на сдвоени данни по HLA супертип, екипът откри, че Wuhan Hu-1 pMHC може да има по-голям афинитет на свързване от B07 pMHC, получен от BA1 шип; Тази разлика обаче не е статистически значима. Заедно с HLA-A02 за BA4, екипът откри, че лигандите, свързани с HLA-A03 и HLA-B07 за BA2 и BA5, са силно увредени. Тъй като близо 25 до 35% от световното население носи алел A02, A03 или B07 от супертип, екипът установи, че е възможно нарушенията на свързване, свързани с конкретен pMHC, да повлияят на реактивността на Т клетките при хора, носещи конкретен HLA, с вариации между подвариантите.

В сравнение с техните двойници Wuhan Hu-1, епитопите BA1 проявяват лека загуба на имуногенност, въпреки че очакваната Т-клетъчна имуногенност се запази в световен мащаб след инфекция с Omicron. Наблюдаваната Т клетъчна имуногенност на лигандите HLA-A02, A03, B07 и C01 показва силно намаление. Това предполага, че някои базирани на омикрон VOC мутации имат фини ефекти върху имуногенността на Т клетките, които изглеждат HLA-зависими.

Диплома

Като цяло проучването показа разнообразна и разнородна среда на въздействие по отношение на варианта на SARS-CoV-2 Omicron. Проучването представи парадигма, която използва in silico мутагенеза и моделиране на имуногенността, за да предскаже резултатите от теоретичните мутации на SARS-CoV-2.

Тази новинарска статия беше преглед на предварителен научен доклад, който не е бил рецензиран от партньори към момента на публикуването. От първоначалното си публикуване научният доклад вече е рецензиран и приет за публикуване в академично списание. Връзки към предварителните и рецензирани доклади могат да бъдат намерени в раздела Източници в края на тази статия. Вижте източниците

препратки:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Системен подход за оценка на въздействието на тревожните мутации на варианта на SARS-CoV-2 върху отговорите на CD8+ Т клетки
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022 г.дои: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Ревизии на статиите

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.