Účinky existujících a teoretických mutací na SARS-CoV-2 CD8+ T buněčné cíle

Účinky existujících a teoretických mutací na SARS-CoV-2 CD8+ T buněčné cíle

V nedávné studii publikované v bioRxiv * Předtiskový server: Výzkumníci zkoumali dopad mutací u variant závažného akutního respiračního syndromu koronaviru 2 (SARS-CoV-2) (VOC) na odpovědi CD8+ T buněk.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Tento zpravodajský článek byl recenzí předběžné vědecké zprávy, která nebyla v době publikace recenzována. Od svého prvního zveřejnění byla vědecká zpráva nyní recenzována a přijata k publikaci v akademickém časopise. Odkazy na předběžné a recenzované zprávy naleznete v části Zdroje na konci tohoto článku. Zobrazit zdroje

pozadí

Vyřešení infekcí SARS-CoV-2 a rozvoj adaptivní imunologické paměti byly primárně připisovány rozpoznání antigenů SARS-CoV-2 T buňkami po přirozené infekci a/nebo vakcinaci. Reakce T lymfocytů specifické pro SARS-CoV-2 mohou mít různé klinické důsledky a procesy, které kontrolují kontakt T lymfocytů s cílovými antigeny, nejsou plně pochopeny. To platí zejména s ohledem na rychlý vývoj viru, který produkuje nové varianty schopné uniknout imunitní obraně.

O studiu

V této studii vědci zkoumali dopad mutací na imunogenicitu CD8+ T buněk pomocí varianty SARS-CoV-2 Omicron jako modelového organismu.

Tým sestavil soubor 1 380 různých peptidů SARS-CoV-2 z databází epitopů, aby prozkoumal účinky současných mutací na SARS-CoV-2-specifické CD8+ T buněčné epitopy. Mezi nimi byly nejběžnější 9-mer a 10-mer. Soubor 1380 peptidů odpovídajících každému proteomu byl zmapován pro detekci imunogenních Wuhan Hu-1 epitopů mutovaných v Omicron podliniích BA.1, BA.2, BA.4 a BA.5. Kromě toho byly zkoumány modifikace jak 9-merních, tak 10-merních peptidů na různých místech sekvence.

K systematickému zkoumání účinků současných mutací na jejich manifestaci byly použity cíle Wuhan CD8+ T buněk. Metriky vazby lidského leukocytárního antigenu (HLA) odpovídající každému mutantnímu peptidu Wuhan byly předpovězeny na 64 HLA, vybraných proto, že byly dříve používány potrubím „TCoV“ k posouzení celkové vazby hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) zobrazené variantami SARS-CoV-2 a kvůli jejich častému výskytu v databázích epitopů. Antigenní vlastnosti Wuhanských mutantních peptidů a také BA.1, BA.2, BA.4 nebo BA.5 peptidů byly srovnávány s 64 alelami HLA-I.

Byl také hodnocen vliv mutací Omicron VOC na potenciál imunogenicity pMHC. Tým kombinoval prediktory prezentace antigenu a potenciál rozpoznávání T buněk pro každý peptid MHC. Model konvoluční neuronové sítě (CNN) vyvinutý týmem nazvaný TRAP poskytl přesnější předpovědi potenciálu rozpoznávání T lymfocytů pro HLA-I zobrazované 9- a 10-merními peptidy. Tým trénoval konkretizaci TRAP na epitopech koronaviru, aby odhadl potenciál rozpoznání T buněk ve Wu-chanu ve srovnání se zájmovým Omicron pMHC.

Výsledky

Tým zjistil, že z 1380 mutací Wuhan Hu-1 CD8+ T buněčných cílů bylo 90 produkováno BA4, 80 BA.1, 76 BA.5 a 70 BA.2. Ačkoli epitopy se dvěma nebo třemi mutacemi byly také převládající, za většinu těchto změn v každé variaci byly zodpovědné jednobodové mutace. Pro každou variantu byl vrcholový glykoprotein zdrojem většiny CD8+ T buněčných epitopů, které vykazovaly změny. Všechny varianty měly PàL/H mutace na P2 mezi 9-mery. V tomto okamžiku BA.4 také nese mutaci PàS. Substituce prolinu byly také pozorovány u 10-merů, i když méně často.

Bylo odhadnuto, že mutanty Omicron BA.1 mají slabší vazby na alely MHC-I než jejich protějšky Wuhan Hu-1. Aby se zajistilo, že tyto výsledky nejsou výsledkem zkreslení HLA v souboru dat, bylo zkoumáno skóre netMHCpan. Některé HLA vážou své ligandy v různých nM rozmezích. Po srovnání cílů CD8+ T buněk odpovídajících všem proteinům SARS-CoV-2 tým pozoroval podobný, ale slabší trend. Kromě toho mutanty BA.2, BA.4 a BA.5 vykazovaly slabší očekávanou vazbu na MHC-I ve srovnání s Wuhan Hu-1.

Kategorizací párových dat podle supertypu HLA tým zjistil, že Wuhan Hu-1 pMHC může mít větší vazebnou afinitu než B07 pMHC odvozený z BA1; Tento rozdíl však nebyl statisticky významný. Spolu s HLA-A02 pro BA4 tým zjistil, že ligandy spojené s HLA-A03 a HLA-B07 pro BA2 a BA5 byly vážně narušeny. Vzhledem k tomu, že téměř 25 až 35 % světové populace nese alelu supertypu A02, A03 nebo B07, tým zjistil, že je možné, že poruchy vazby spojené s konkrétním pMHC by mohly ovlivnit reaktivitu T buněk u lidí nesoucích konkrétní HLA, s rozdíly mezi podvariantami.

Ve srovnání s jejich protějšky Wuhan Hu-1 epitopy BA1 vykazují mírnou ztrátu imunogenicity, ačkoli očekávaná imunogenicita T buněk byla celosvětově zachována po infekci Omicron. Pozorovaná imunogenicita T buněk ligandů HLA-A02, A03, B07 a C01 ukázala silnou redukci. To naznačuje, že určité mutace VOC založené na omikronech mají jemné účinky na imunogenicitu T buněk, které se zdají být závislé na HLA.

Diplom

Celkově studie prokázala různorodé a heterogenní dopadové prostředí s ohledem na variantu SARS-CoV-2 Omicron. Studie představila paradigma, které využívá in silico mutagenezi a modelování imunogenicity k predikci výsledků teoretických mutací SARS-CoV-2.

Tento zpravodajský článek byl recenzí předběžné vědecké zprávy, která nebyla v době publikace recenzována. Od svého prvního zveřejnění byla vědecká zpráva nyní recenzována a přijata k publikaci v akademickém časopise. Odkazy na předběžné a recenzované zprávy naleznete v části Zdroje na konci tohoto článku. Zobrazit zdroje

Reference:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Systémový přístup k hodnocení dopadu mutací variant SARS-CoV-2, které nás znepokojují, na odpovědi CD8+ T buněk
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Revize článku

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.