Virkningerne af eksisterende og teoretiske mutationer på SARS-CoV-2 CD8+ T-cellemål

Virkningerne af eksisterende og teoretiske mutationer på SARS-CoV-2 CD8+ T-cellemål

I en nylig undersøgelse offentliggjort i bioRxiv * Preprint-server: Forskere undersøgte virkningen af ​​mutationer i alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) varianter af bekymring (VOC'er) på CD8+ T-celleresponser.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Denne nyhedsartikel var en gennemgang af en foreløbig videnskabelig rapport, der ikke var blevet peer-reviewed på tidspunktet for offentliggørelsen. Siden den første udgivelse er den videnskabelige rapport nu blevet peer-reviewet og accepteret til offentliggørelse i et akademisk tidsskrift. Links til de foreløbige og peer-reviewede rapporter kan findes i afsnittet Kilder i slutningen af ​​denne artikel. Se kilder

baggrund

Opløsningen af ​​SARS-CoV-2-infektioner og udviklingen af ​​adaptiv immunologisk hukommelse er begge primært blevet tilskrevet genkendelsen af ​​SARS-CoV-2-antigener af T-celler efter naturlig infektion og/eller vaccination. SARS-CoV-2-specifikke T-celleresponser kan have varierende kliniske implikationer, og de processer, der kontrollerer T-cellekontakt med målantigener, er ikke fuldt ud forstået. Dette gælder især i betragtning af den hurtige udvikling af virussen, som producerer nye varianter, der er i stand til at undgå immunforsvar.

Om studiet

I denne undersøgelse undersøgte forskere virkningen af ​​mutationer på immunogeniciteten af ​​CD8+ T-celler ved at bruge SARS-CoV-2 Omicron-varianten som en modelorganisme.

Holdet samlede en pulje af 1.380 forskellige SARS-CoV-2-peptider fra epitopdatabaser for at undersøge virkningerne af nuværende mutationer på SARS-CoV-2-specifikke CD8+ T-celleepitoper. Blandt disse var 9-mer og 10-mer de mest almindelige. Puljen af ​​1380 peptider svarende til hvert proteom blev kortlagt for at påvise immunogene Wuhan Hu-1-epitoper muteret i Omicron-underlinierne BA.1, BA.2, BA.4 og BA.5. Derudover blev modifikationer i både 9-mer og 10-mer peptider på forskellige sekvensplaceringer undersøgt.

For systematisk at undersøge virkningerne af nuværende mutationer på deres manifestation, blev Wuhan CD8+ T-cellemål brugt. De humane leukocytantigen (HLA)-bindingsmetrikker svarende til hvert Wuhan-mutantpeptid blev forudsagt på 64 HLA'er, udvalgt, fordi de tidligere blev brugt af "TCoV"-pipelinen til at vurdere den overordnede major histocompatibility complex (MHC)-binding vist af SARS-CoV-2-varianter og på grund af deres hyppige forekomst i epitopdatabaser. De antigene egenskaber af Wuhan-mutantpeptiderne såvel som BA.1-, BA.2-, BA.4- eller BA.5-peptiderne blev sammenlignet med de 64 HLA-I-alleler.

Indflydelsen af ​​Omicron VOC-mutationer på immunogenicitetspotentialet af pMHC blev også vurderet. Holdet kombinerede forudsigere for antigenpræsentation og T-cellegenkendelsespotentiale for hvert peptid MHC. En convolutional neural network (CNN) model udviklet af teamet kaldet TRAP gav mere præcise forudsigelser af T-cellegenkendelsespotentialet for HLA-I vist af 9- og 10-mer peptider. Holdet trænede en TRAP-instansering på coronavirus-epitoper for at estimere potentialet for T-celle-genkendelse i Wuhan sammenlignet med Omicron pMHC af interesse.

Resultater

Holdet fandt ud af, at af 1.380 mutationer af Wuhan Hu-1 CD8+ T-cellemål blev 90 produceret af BA4, 80 af BA.1, 76 af BA.5 og 70 af BA.2. Selvom epitoper med to eller tre mutationer også var fremherskende, var enkeltpunktsmutationer ansvarlige for størstedelen af ​​disse ændringer i hver variation. For hver variant var spike glycoprotein kilden til de fleste CD8+ T-celleepitoper, der udviste ændringer. Alle varianter havde PàL/H-mutationer ved P2 blandt 9-mererne. På dette tidspunkt bærer BA.4 også en PàS-mutation. Prolinsubstitutioner blev også observeret i 10-merer, omend mindre hyppigt.

Omicron BA.1-mutanter blev vurderet til at have svagere bindinger til MHC-I-alleler end deres Wuhan Hu-1-modstykker. For at sikre, at disse resultater ikke er resultatet af HLA-bias i datasættet, blev netMHCpan-rangscores undersøgt. Visse HLA'er binder deres ligander i forskellige nM-områder. Efter at have sammenlignet CD8+ T-cellemål svarende til alle SARS-CoV-2-proteiner, observerede holdet en lignende, men svagere tendens. Endvidere viste mutanter BA.2, BA.4 og BA.5 svagere forventet binding til MHC-I sammenlignet med Wuhan Hu-1.

Ved at kategorisere parrede data efter HLA-supertype opdagede holdet, at Wuhan Hu-1 pMHC kan have større bindingsaffinitet end den BA1-spidsafledte B07 pMHC; Denne forskel var dog ikke statistisk signifikant. Sammen med HLA-A02 for BA4 opdagede holdet, at ligander koblet til HLA-A03 og HLA-B07 for BA2 og BA5 var alvorligt svækkede. Da næsten 25 til 35% af verdens befolkning bærer en A02, A03 eller B07 supertype allel, fandt holdet, at det er muligt, at bindingsforstyrrelser forbundet med en bestemt pMHC kunne påvirke T-cellereaktivitet hos mennesker, der bærer en bestemt HLA, med variationer mellem undervarianter.

Sammenlignet med deres Wuhan Hu-1-modstykker udviser BA1-epitoper et lille tab af immunogenicitet, selvom forventet T-celle-immunogenicitet blev bevaret over hele verden efter Omicron-infektion. Den observerede T-celle-immunogenicitet af HLA-A02-, A03-, B07- og C01-ligander viste en stærk reduktion. Dette antydede, at visse omicron-baserede VOC-mutationer har subtile virkninger på immunogeniciteten af ​​T-celler, der ser ud til at være HLA-afhængige.

Eksamensbevis

Samlet set viste undersøgelsen et mangfoldigt og heterogent påvirkningsmiljø med hensyn til SARS-CoV-2 Omicron-varianten. Undersøgelsen præsenterede et paradigme, der bruger silico-mutagenese og immunogenicitetsmodellering til at forudsige resultaterne af teoretiske SARS-CoV-2-mutationer.

Denne nyhedsartikel var en gennemgang af en foreløbig videnskabelig rapport, der ikke var blevet peer-reviewed på tidspunktet for offentliggørelsen. Siden den første udgivelse er den videnskabelige rapport nu blevet peer-reviewet og accepteret til offentliggørelse i et akademisk tidsskrift. Links til de foreløbige og peer-reviewede rapporter kan findes i afsnittet Kilder i slutningen af ​​denne artikel. Se kilder

Referencer:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  En systemtilgang til at vurdere virkningen af ​​bekymringsfulde SARS-CoV-2 variantmutationer på CD8+ T-celleresponser
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Artikel revisioner

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.