Olemasolevate ja teoreetiliste mutatsioonide mõju SARS-CoV-2 CD8+ T-raku sihtmärkidele

Olemasolevate ja teoreetiliste mutatsioonide mõju SARS-CoV-2 CD8+ T-raku sihtmärkidele

aastal avaldatud hiljutises uuringus bioRxiv * Eelprintserver: teadlased uurisid raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 (SARS-CoV-2) murettekitavate variantide (VOC) mutatsioonide mõju CD8+ T-rakkude vastustele.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

See uudisartikkel oli ülevaade esialgsest teaduslikust aruandest, mida avaldamise ajal ei olnud eelretsenseeritud. Alates selle esialgsest avaldamisest on teaduslikku aruannet nüüdseks eelretsenseeritud ja aktsepteeritud akadeemilises ajakirjas avaldamiseks. Lingid esialgsetele ja eelretsenseeritud aruannetele leiate selle artikli lõpus olevast jaotisest Allikad. Vaata allikaid

taustal

SARS-CoV-2 infektsioonide lahenemist ja adaptiivse immunoloogilise mälu arengut on seostatud peamiselt SARS-CoV-2 antigeenide äratundmisega T-rakkude poolt pärast loomulikku nakatumist ja/või vaktsineerimist. SARS-CoV-2-spetsiifilistel T-rakkude vastustel võib olla erinev kliiniline mõju ja protsesse, mis kontrollivad T-rakkude kontakti sihtantigeenidega, ei mõisteta täielikult. See kehtib eriti viiruse kiire arengu tõttu, mis toodab uusi variante, mis on võimelised immuunkaitsest kõrvale hoidma.

Uuringu kohta

Käesolevas uuringus uurisid teadlased mutatsioonide mõju CD8+ T-rakkude immunogeensusele, kasutades mudelorganismina SARS-CoV-2 Omicroni varianti.

Meeskond koostas epitoopide andmebaasidest 1380 erineva SARS-CoV-2 peptiidi kogumi, et uurida praeguste mutatsioonide mõju SARS-CoV-2 spetsiifilistele CD8+ T-raku epitoopidele. Nende hulgas olid kõige levinumad 9-mer ja 10-mer. Igale proteoomile vastav 1380 peptiidi kogum kaardistati, et tuvastada immunogeensed Wuhan Hu-1 epitoobid, mis olid muteerunud Omicroni alamliinides BA.1, BA.2, BA.4 ja BA.5. Lisaks uuriti nii 9-meersete kui ka 10-meersete peptiidide modifikatsioone järjestuse erinevates asukohtades.

Praeguste mutatsioonide mõju nende avaldumisele süstemaatiliseks uurimiseks kasutati Wuhan CD8+ T-raku sihtmärke. Igale Wuhani mutantsele peptiidile vastavad inimese leukotsüütide antigeeni (HLA) seondumise mõõdikud prognoositi 64 HLA-l, mis valiti välja seetõttu, et neid kasutati varem TCoV torujuhtmes SARS-CoV-2 variantide üldise peamise histo-ühilduvuskompleksi (MHC) seondumise hindamiseks ja nende sagedase esinemise tõttu epitoopide andmebaasides. Wuhani mutantsete peptiidide, samuti BA.1, BA.2, BA.4 või BA.5 peptiidide antigeenseid omadusi võrreldi 64 HLA-I alleeliga.

Samuti hinnati Omicroni VOC mutatsioonide mõju pMHC immunogeensuspotentsiaalile. Meeskond ühendas iga peptiidi MHC jaoks antigeeni esitluse ja T-rakkude äratundmise potentsiaali ennustajad. TRAP-nimelise meeskonna poolt välja töötatud konvolutsioonilise närvivõrgu (CNN) mudel andis täpsemad prognoosid 9- ja 10-meersete peptiidide poolt kuvatud HLA-I T-rakkude äratundmispotentsiaali kohta. Meeskond koolitas koroonaviiruse epitoopide kohta TRAP-i, et hinnata T-rakkude äratundmise potentsiaali Wuhanis võrreldes huvipakkuva Omicroni pMHC-ga.

Tulemused

Töörühm leidis, et Wuhan Hu-1 CD8+ T-raku sihtmärkide 1380 mutatsioonist tekitas 90 BA4, 80 BA.1, 76 BA.5 ja 70 BA.2. Kuigi domineerivad olid ka kahe või kolme mutatsiooniga epitoobid, põhjustasid iga variatsiooni enamiku nende muutuste eest ühe punkti mutatsioonid. Iga variandi puhul oli spike-glükoproteiin enamiku CD8+ T-raku epitoopide allikas, mis näitasid muutusi. Kõigil variantidel olid 9-meeride seas P2L/H mutatsioonid. Sel hetkel kannab BA.4 ka PàS mutatsiooni. Proliini asendusi täheldati ka 10-meerides, kuigi harvemini.

Omicron BA.1 mutantidel oli hinnanguliselt nõrgem seos MHC-I alleelidega kui nende Wuhani Hu-1 analoogidel. Tagamaks, et need tulemused ei ole andmekogumi HLA kallutatuse tulemus, uuriti netMHCpani astmeskoore. Teatud HLA-d seovad oma ligande erinevates nM vahemikes. Pärast kõikidele SARS-CoV-2 valkudele vastavate CD8+ T-rakkude sihtmärkide võrdlemist täheldas meeskond sarnast, kuid nõrgemat suundumust. Lisaks näitasid mutandid BA.2, BA.4 ja BA.5 nõrgemat eeldatavat seondumist MHC-I-ga võrreldes Wuhan Hu-1-ga.

Liigitades paarisandmeid HLA supertüübi järgi, avastas töörühm, et Wuhan Hu-1 pMHC-l võib olla suurem seondumisafiinsus kui BA1 piigist tuletatud B07 pMHC-l; See erinevus ei olnud aga statistiliselt oluline. Koos BA4 HLA-A02-ga avastas meeskond, et BA2 ja BA5 jaoks olid HLA-A03 ja HLA-B07-ga seotud ligandid tõsiselt kahjustatud. Kuna peaaegu 25–35% maailma elanikkonnast kannab A02, A03 või B07 supertüüpi alleeli, leidis töörühm, et on võimalik, et teatud pMHC-ga seotud seondumishäired võivad mõjutada T-rakkude reaktiivsust teatud HLA-d kandvatel inimestel, kusjuures alamvariantide vahel on erinevusi.

Võrreldes nende Wuhani Hu-1 kolleegidega, on BA1 epitoopide immunogeensus veidi vähenenud, kuigi eeldatav T-rakkude immunogeensus säilis pärast Omicroni nakatumist kogu maailmas. HLA-A02, A03, B07 ja C01 ligandide täheldatud T-raku immunogeensus näitas tugevat vähenemist. See viitas sellele, et teatud omikronil põhinevatel VOC-mutatsioonidel on väike mõju T-rakkude immunogeensusele, mis näivad olevat HLA-sõltuvad.

Diplom

Üldiselt näitas uuring SARS-CoV-2 Omicroni variandi mitmekülgset ja heterogeenset mõjukeskkonda. Uuring tutvustas paradigmat, mis kasutab in silico mutageneesi ja immunogeensuse modelleerimist, et ennustada SARS-CoV-2 teoreetiliste mutatsioonide tulemusi.

See uudisartikkel oli ülevaade esialgsest teaduslikust aruandest, mida avaldamise ajal ei olnud eelretsenseeritud. Alates selle esialgsest avaldamisest on teaduslikku aruannet nüüdseks eelretsenseeritud ja aktsepteeritud akadeemilises ajakirjas avaldamiseks. Lingid esialgsetele ja eelretsenseeritud aruannetele leiate selle artikli lõpus olevast jaotisest Allikad. Vaata allikaid

Viited:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Süsteemne lähenemine, et hinnata SARS-CoV-2 murettekitavate mutatsioonide mõju CD8+ T-rakkude vastustele
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022. aasta.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Artiklite redaktsioonid

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.