Olemassa olevien ja teoreettisten mutaatioiden vaikutukset SARS-CoV-2 CD8+ T-solukohteisiin

Olemassa olevien ja teoreettisten mutaatioiden vaikutukset SARS-CoV-2 CD8+ T-solukohteisiin

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa bioRxiv * Preprint-palvelin: Tutkijat tutkivat mutaatioiden vaikutusta vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) huolenaiheisiin variantteihin (VOC) CD8+ T-soluvasteisiin.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Tämä uutisartikkeli oli katsaus alustavaan tieteelliseen raporttiin, jota ei ollut vertaisarvioitu julkaisuhetkellä. Alkuperäisen julkaisunsa jälkeen tieteellinen raportti on nyt vertaisarvioitu ja hyväksytty julkaistavaksi akateemisessa lehdessä. Linkit alustaviin ja vertaisarvioituihin raportteihin löytyvät tämän artikkelin lopun Lähteet-osiosta. Näytä lähteet

tausta

SARS-CoV-2-infektioiden ratkaisemisen ja adaptiivisen immunologisen muistin kehittymisen on molempien katsottu johtuvan ensisijaisesti SARS-CoV-2-antigeenien tunnistamisesta T-soluissa luonnollisen infektion ja/tai rokotuksen jälkeen. SARS-CoV-2-spesifisillä T-soluvasteilla voi olla vaihtelevia kliinisiä vaikutuksia, eikä prosesseja, jotka säätelevät T-solukontaktia kohdeantigeenien kanssa, ei täysin ymmärretä. Tämä on erityisen totta, kun otetaan huomioon viruksen nopea kehitys, joka tuottaa uusia muunnelmia, jotka pystyvät välttämään immuunipuolustuksen.

Tietoja tutkimuksesta

Tässä tutkimuksessa tutkijat tutkivat mutaatioiden vaikutusta CD8+ T-solujen immunogeenisuuteen käyttämällä malliorganismina SARS-CoV-2 Omicron -varianttia.

Ryhmä kokosi 1 380 erilaisen SARS-CoV-2-peptidin poolin epitooppitietokannoista tutkiakseen nykyisten mutaatioiden vaikutuksia SARS-CoV-2-spesifisiin CD8+ T-soluepitoopeihin. Näistä 9-mer ja 10-mer olivat yleisimpiä. Kutakin proteomia vastaava 1380 peptidin pooli kartoitettiin Omicron-alalinjoissa BA.1, BA.2, BA.4 ja BA.5 mutatoituneiden immunogeenisten Wuhan Hu-1 -epitooppien havaitsemiseksi. Lisäksi tutkittiin modifikaatioita sekä 9-meerisissä että 10-meerisissä peptideissä eri sekvenssipaikoissa.

Nykyisten mutaatioiden vaikutusten systemaattiseen tutkimiseen niiden ilmenemiseen käytettiin Wuhan CD8+ T-solukohteita. Ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) sitoutumismittarit, jotka vastaavat kutakin Wuhan-mutanttipeptidiä, ennustettiin 64 HLA:lla, jotka valittiin, koska niitä käytettiin aiemmin "TCoV"-putkistossa arvioidakseen SARS-CoV-2-varianttien osoittamaa yleistä suuren histokompatibiliteettikompleksin (MHC) sitoutumista ja koska niitä esiintyy usein epitooppitietokannassa. Wuhan-mutanttipeptidien sekä BA.1-, BA.2-, BA.4- tai BA.5-peptidien antigeenisiä ominaisuuksia verrattiin 64 HLA-I-alleeliin.

Omicron VOC -mutaatioiden vaikutus pMHC:n immunogeenisyyspotentiaaliin arvioitiin myös. Ryhmä yhdisti kunkin MHC-peptidin antigeenin esittelyn ja T-solujen tunnistuspotentiaalin ennustajat. TRAP-nimisen tiimin kehittämä konvoluutiohermoverkkomalli (CNN) tarjosi tarkempia ennusteita 9- ja 10-meeristen peptidien osoittamasta HLA-I:n T-solujen tunnistuspotentiaalista. Tiimi koulutti TRAP-instantiation koronaviruksen epitooppeihin arvioidakseen T-solujen tunnistuspotentiaalin Wuhanissa verrattuna kiinnostavaan Omicron pMHC:hen.

Tulokset

Ryhmä havaitsi, että Wuhan Hu-1 CD8+ T-solukohteiden 1 380 mutaatiosta 90 tuotti BA4, 80 BA.1, 76 BA.5 ja 70 BA.2. Vaikka epitoopit, joissa oli kaksi tai kolme mutaatiota, olivat myös vallitsevia, yhden pisteen mutaatiot olivat vastuussa suurimmasta osasta näistä muutoksista kussakin muunnelmassa. Jokaiselle variantille piikkiglykoproteiini oli useimpien CD8+ T-soluepitooppien lähde, jotka osoittivat muutoksia. Kaikissa varianteissa oli PàL/H-mutaatioita P2:ssa 9-meerien joukossa. Tässä vaiheessa BA.4 kantaa myös PàS-mutaatiota. Proliinisubstituutioita havaittiin myös 10-meerissä, vaikkakin harvemmin.

Omicron BA.1 -mutanttien arvioitiin sitoutuvan heikommin MHC-I-alleeleihin kuin niiden Wuhan Hu-1 -vastineilla. Sen varmistamiseksi, että nämä tulokset eivät ole seurausta HLA-poikkeamasta tietojoukossa, netMHCpan-arvopisteet tutkittiin. Tietyt HLA:t sitovat ligandinsa eri nM-alueilla. Verrattuaan CD8+ T-solukohteita, jotka vastaavat kaikkia SARS-CoV-2-proteiineja, ryhmä havaitsi samanlaisen mutta heikomman suuntauksen. Lisäksi mutantit BA.2, BA.4 ja BA.5 osoittivat heikompaa odotettua sitoutumista MHC-I:een verrattuna Wuhan Hu-1:een.

Luokittelemalla parilliset tiedot HLA-supertyypin mukaan, ryhmä havaitsi, että Wuhan Hu-1 pMHC:llä voi olla suurempi sitoutumisaffiniteetti kuin BA1-piikistä johdetulla B07 pMHC:llä; Tämä ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä. Yhdessä BA4:n HLA-A02:n kanssa ryhmä havaitsi, että ligandit, jotka oli kytketty HLA-A03:een ja HLA-B07:ään BA2:n ja BA5:n osalta, olivat vakavasti heikentyneet. Koska lähes 25–35 prosentilla maailman väestöstä on A02-, A03- tai B07-supertyypin alleeli, tiimi havaitsi, että on mahdollista, että tiettyyn pMHC:hen liittyvät sitoutumishäiriöt voivat vaikuttaa T-solujen reaktiivisuuteen ihmisillä, joilla on tietty HLA, alavarianttien välisillä vaihteluilla.

Verrattuna Wuhan Hu-1 -vastineisiin BA1-epitoopit osoittavat pientä immunogeenisyyden menetystä, vaikka odotettu T-soluimmunogeenisuus säilyi maailmanlaajuisesti Omicron-infektion jälkeen. HLA-A02-, A03-, B07- ja C01-ligandien havaittu T-soluimmunogeenisyys osoitti voimakasta vähenemistä. Tämä viittasi siihen, että tietyillä omikronipohjaisilla VOC-mutaatioilla on hienovaraisia ​​vaikutuksia sellaisten T-solujen immunogeenisyyteen, jotka näyttävät olevan HLA-riippuvaisia.

Diplomi

Kaiken kaikkiaan tutkimus osoitti monimuotoisen ja heterogeenisen vaikutusympäristön SARS-CoV-2 Omicron -variantin suhteen. Tutkimus esitteli paradigman, joka käyttää in silico -mutageneesiä ja immunogeenisyysmallinnusta teoreettisten SARS-CoV-2-mutaatioiden tulosten ennustamiseen.

Tämä uutisartikkeli oli katsaus alustavaan tieteelliseen raporttiin, jota ei ollut vertaisarvioitu julkaisuhetkellä. Alkuperäisen julkaisunsa jälkeen tieteellinen raportti on nyt vertaisarvioitu ja hyväksytty julkaistavaksi akateemisessa lehdessä. Linkit alustaviin ja vertaisarvioituihin raportteihin löytyvät tämän artikkelin lopun Lähteet-osiosta. Näytä lähteet

Viitteet:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Järjestelmälähestymistapa, jolla arvioidaan SARS-CoV-2-varianttimutaatioiden vaikutusta CD8+ T-soluvasteisiin
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Artikkelin tarkistukset

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.