Les effets des mutations existantes et théoriques sur les cibles des lymphocytes T SARS-CoV-2 CD8+

Les effets des mutations existantes et théoriques sur les cibles des lymphocytes T SARS-CoV-2 CD8+

Dans une étude récente publiée dans bioRxiv * Serveur de prépublication : les chercheurs ont examiné l'impact des mutations dans les variantes préoccupantes (COV) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sur les réponses des lymphocytes T CD8+.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Cet article de presse était une revue d'un rapport scientifique préliminaire qui n'avait pas été évalué par des pairs au moment de la publication. Depuis sa publication initiale, le rapport scientifique a été évalué par des pairs et accepté pour publication dans une revue universitaire. Des liens vers les rapports préliminaires et évalués par des pairs se trouvent dans la section Sources à la fin de cet article. Afficher les sources

arrière-plan

La résolution des infections par le SRAS-CoV-2 et le développement de la mémoire immunologique adaptative ont tous deux été attribués principalement à la reconnaissance des antigènes du SRAS-CoV-2 par les lymphocytes T après une infection naturelle et/ou une vaccination. Les réponses des lymphocytes T spécifiques du SRAS-CoV-2 peuvent avoir des implications cliniques variables et les processus qui contrôlent le contact des lymphocytes T avec les antigènes cibles ne sont pas entièrement compris. Cela est d’autant plus vrai compte tenu de l’évolution rapide du virus, qui produit de nouveaux variants capables d’échapper aux défenses immunitaires.

À propos de l'étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné le choc des mutations sur l’immunogénicité des cellules T CD8+ en utilisant la variante SARS-CoV-2 Omicron comme organisme modèle.

L’équipe a rassemblé un pool de 1 380 peptides différents du SRAS-CoV-2 provenant de bases de données d’épitopes pour examiner les effets des mutations actuelles sur les épitopes des cellules T CD8+ spécifiques du SRAS-CoV-2. Parmi ceux-ci, les 9-mer et les 10-mer étaient les plus courants. Le pool de 1 380 peptides correspondant à chaque protéome a été cartographié pour détecter les épitopes immunogènes Wuhan Hu-1 mutés dans les sous-lignées Omicron BA.1, BA.2, BA.4 et BA.5. De plus, les modifications des peptides 9-mer et 10-mer à différents emplacements de séquence ont été examinées.

Pour étudier systématiquement les effets des mutations actuelles sur leur manifestation, des cibles de lymphocytes T CD8+ de Wuhan ont été utilisées. Les mesures de liaison de l'antigène leucocytaire humain (HLA) correspondant à chaque peptide mutant de Wuhan ont été prédites sur 64 HLA, sélectionnés parce qu'ils étaient auparavant utilisés par le pipeline « TCoV » pour évaluer la liaison globale du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) affichée par les variantes du SRAS-CoV-2 et en raison de leur apparition fréquente dans les bases de données d'épitopes. Les propriétés antigéniques des peptides mutants de Wuhan ainsi que des peptides BA.1, BA.2, BA.4 ou BA.5 ont été comparées avec les 64 allèles HLA-I.

L'influence des mutations d'Omicron VOC sur le potentiel d'immunogénicité du pMHC a également été évaluée. L’équipe a combiné les prédicteurs de la présentation de l’antigène et le potentiel de reconnaissance des lymphocytes T pour chaque peptide du CMH. Un modèle de réseau neuronal convolutif (CNN) développé par l'équipe appelée TRAP a fourni des prédictions plus précises du potentiel de reconnaissance des lymphocytes T pour HLA-I affiché par les peptides 9 et 10-mer. L’équipe a formé une instanciation TRAP sur des épitopes de coronavirus pour estimer le potentiel de reconnaissance des lymphocytes T à Wuhan par rapport au pMHC d’Omicron d’intérêt.

Résultats

L’équipe a découvert que sur 1 380 mutations des cibles des lymphocytes T CD8+ de Wuhan Hu-1, 90 ont été produites par BA4, 80 par BA.1, 76 par BA.5 et 70 par BA.2. Bien que les épitopes avec deux ou trois mutations soient également prédominants, des mutations ponctuelles uniques étaient responsables de la majorité de ces changements dans chaque variation. Pour chaque variante, la glycoprotéine de pointe était la source de la plupart des épitopes de lymphocytes T CD8+ présentant des altérations. Tous les variants présentaient des mutations PàL/H en P2 parmi les 9-mers. À ce stade, BA.4 porte également une mutation PàS. Des substitutions de proline ont également été observées chez les 10-mers, bien que moins fréquemment.

Il a été estimé que les mutants Omicron BA.1 avaient des liaisons plus faibles aux allèles du CMH-I que leurs homologues de Wuhan Hu-1. Pour garantir que ces résultats ne sont pas le résultat d'un biais HLA dans l'ensemble de données, les scores de classement netMHCpan ont été examinés. Certains HLA lient leurs ligands dans différentes plages de nM. Après avoir comparé les cibles des lymphocytes T CD8+ correspondant à toutes les protéines du SRAS-CoV-2, l’équipe a observé une tendance similaire mais plus faible. De plus, les mutants BA.2, BA.4 et BA.5 ont montré une liaison attendue plus faible au MHC-I par rapport à Wuhan Hu-1.

En catégorisant les données appariées par supertype HLA, l’équipe a découvert que le pMHC de Wuhan Hu-1 peut avoir une plus grande affinité de liaison que le pMHC B07 dérivé du pic BA1 ; Cependant, cette différence n’était pas statistiquement significative. Avec HLA-A02 pour BA4, l'équipe a découvert que les ligands couplés à HLA-A03 et HLA-B07 pour BA2 et BA5 étaient gravement altérés. Étant donné que près de 25 à 35 % de la population mondiale est porteuse d'un allèle de supertype A02, A03 ou B07, l'équipe a découvert qu'il est possible que des troubles de liaison associés à un pMHC particulier puissent affecter la réactivité des lymphocytes T chez les personnes porteuses d'un HLA particulier, avec des variations entre les sous-variantes.

Comparés à leurs homologues de Wuhan Hu-1, les épitopes BA1 présentent une légère perte d'immunogénicité, bien que l'immunogénicité attendue des lymphocytes T ait été conservée dans le monde entier après l'infection par Omicron. L’immunogénicité observée des lymphocytes T des ligands HLA-A02, A03, B07 et C01 a montré une forte réduction. Cela suggère que certaines mutations de COV basées sur l'omicron ont des effets subtils sur l'immunogénicité des cellules T qui semblent dépendantes de HLA.

Diplôme

Dans l’ensemble, l’étude a montré un environnement d’impact diversifié et hétérogène en ce qui concerne la variante SARS-CoV-2 Omicron. L’étude a présenté un paradigme qui utilise la mutagenèse in silico et la modélisation de l’immunogénicité pour prédire les résultats des mutations théoriques du SRAS-CoV-2.

Cet article de presse était une revue d'un rapport scientifique préliminaire qui n'avait pas été évalué par des pairs au moment de la publication. Depuis sa publication initiale, le rapport scientifique a été évalué par des pairs et accepté pour publication dans une revue universitaire. Des liens vers les rapports préliminaires et évalués par des pairs se trouvent dans la section Sources à la fin de cet article. Afficher les sources

Références :

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Une approche systémique pour évaluer l’impact des mutations variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 sur les réponses des lymphocytes T CD8+
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.est-ce que je: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Révisions d'articles

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.