Učinci postojećih i teoretskih mutacija na mete SARS-CoV-2 CD8+ T stanica

Učinci postojećih i teoretskih mutacija na mete SARS-CoV-2 CD8+ T stanica

U nedavnoj studiji objavljenoj u bioRxiv * Preprint server: Istraživači su ispitivali utjecaj mutacija u zabrinjavajućim varijantama teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-CoV-2) (VOC) na odgovor CD8+ T stanica.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Ovaj novinski članak bio je pregled preliminarnog znanstvenog izvješća koje nije bilo recenzirano u vrijeme objavljivanja. Od svoje prve objave, znanstveno izvješće sada je recenzirano i prihvaćeno za objavljivanje u akademskom časopisu. Veze na preliminarna i recenzirana izvješća mogu se pronaći u odjeljku Izvori na kraju ovog članka. Pogledaj izvore

pozadina

Razrješenje SARS-CoV-2 infekcija i razvoj adaptivne imunološke memorije pripisuju se prvenstveno prepoznavanju SARS-CoV-2 antigena od strane T stanica nakon prirodne infekcije i/ili cijepljenja. Odgovori T stanica specifični za SARS-CoV-2 mogu imati različite kliničke implikacije, a procesi koji kontroliraju kontakt T stanica s ciljnim antigenima nisu u potpunosti shvaćeni. To je osobito istinito s obzirom na brzu evoluciju virusa, koji proizvodi nove varijante sposobne izbjeći imunološku obranu.

O studiju

U ovoj studiji istraživači su ispitivali utjecaj mutacija na imunogenost CD8+ T stanica koristeći SARS-CoV-2 Omicron varijantu kao model organizma.

Tim je sastavio skup od 1380 različitih SARS-CoV-2 peptida iz baza podataka epitopa kako bi ispitao učinke trenutnih mutacija na SARS-CoV-2-specifične CD8+ T-stanične epitope. Među njima, 9-mer i 10-mer bili su najčešći. Skup od 1380 peptida koji odgovaraju svakom proteomu mapiran je kako bi se otkrili imunogeni Wuhan Hu-1 epitopi mutirani u Omicron podlozama BA.1, BA.2, BA.4 i BA.5. Dodatno, ispitane su modifikacije u 9-mernim i 10-mernim peptidima na različitim lokacijama sekvenci.

Kako bi se sustavno istražili učinci trenutnih mutacija na njihovu manifestaciju, korištene su Wuhan CD8+ mete T stanica. Mjerne vrijednosti vezanja humanog leukocitnog antigena (HLA) koje odgovaraju svakom Wuhan mutantnom peptidu predviđene su na 64 HLA, odabrane zato što su prethodno korištene u cjevovodu "TCoV" za procjenu ukupnog vezanja glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) prikazanog varijantama SARS-CoV-2 i zbog njihove česte pojave u bazama podataka epitopa. Antigenska svojstva Wuhan mutantnih peptida kao i BA.1, BA.2, BA.4 ili BA.5 peptida uspoređena su sa 64 HLA-I alela.

Također je procijenjen utjecaj Omicron VOC mutacija na potencijal imunogenosti pMHC-a. Tim je kombinirao prediktore prezentacije antigena i potencijal prepoznavanja T stanica za svaki peptid MHC. Model konvolucijske neuralne mreže (CNN) koji je razvio tim pod nazivom TRAP pružio je preciznija predviđanja potencijala prepoznavanja T stanica za HLA-I prikazanog 9- i 10-mernim peptidima. Tim je uvježbao instanciranje TRAP-a na epitopima koronavirusa kako bi procijenio potencijal prepoznavanja T stanica u Wuhanu u usporedbi s Omicron pMHC-om od interesa.

Rezultati

Tim je otkrio da je od 1380 mutacija ciljnih stanica Wuhan Hu-1 CD8+ T, 90 proizveo BA4, 80 BA.1, 76 BA.5 i 70 BA.2. Iako su epitopi s dvije ili tri mutacije također bili prevladavajući, jednotočkaste mutacije bile su odgovorne za većinu ovih promjena u svakoj varijaciji. Za svaku varijantu, šiljasti glikoprotein bio je izvor većine epitopa CD8+ T stanica koji su pokazali promjene. Sve su varijante imale PàL/H mutacije na P2 među 9-merima. U ovom trenutku, BA.4 također nosi PàS mutaciju. Supstitucije prolina također su opažene u 10-merima, iako rjeđe.

Procijenjeno je da mutanti Omicron BA.1 imaju slabije vezanje za alele MHC-I od svojih Wuhan Hu-1 parnjaka. Kako bi se osiguralo da ovi rezultati nisu rezultat pristranosti HLA u skupu podataka, ispitani su rezultati netMHCpan ranga. Određeni HLA vežu svoje ligande u različitim nM rasponima. Nakon usporedbe ciljeva CD8+ T stanica koje odgovaraju svim proteinima SARS-CoV-2, tim je primijetio sličan, ali slabiji trend. Nadalje, mutanti BA.2, BA.4 i BA.5 pokazali su slabije očekivano vezanje na MHC-I u usporedbi s Wuhan Hu-1.

Kategorizirajući uparene podatke prema HLA supertipu, tim je otkrio da Wuhan Hu-1 pMHC može imati veći afinitet vezanja nego B07 pMHC izveden iz šiljka BA1; Međutim, ta razlika nije bila statistički značajna. Uz HLA-A02 za BA4, tim je otkrio da su ligandi povezani s HLA-A03 i HLA-B07 za BA2 i BA5 ozbiljno oštećeni. Budući da gotovo 25 do 35% svjetske populacije nosi alel supertipa A02, A03 ili B07, tim je otkrio da je moguće da poremećaji vezanja povezani s određenim pMHC-om mogu utjecati na reaktivnost T stanica kod ljudi koji nose određeni HLA, s varijacijama između podvarijanti.

U usporedbi s Wuhan Hu-1 pandanima, epitopi BA1 pokazuju blagi gubitak imunogenosti, iako je očekivana imunogenost T stanica zadržana u cijelom svijetu nakon infekcije Omicronom. Opažena imunogenost T stanica HLA-A02, A03, B07 i C01 liganda pokazala je snažno smanjenje. To je sugeriralo da određene mutacije VOC-a temeljene na omikronu imaju suptilne učinke na imunogenost T-stanica za koje se čini da ovise o HLA.

Diploma

Sve u svemu, studija je pokazala raznoliko i heterogeno okruženje utjecaja s obzirom na varijantu SARS-CoV-2 Omicron. Studija je predstavila paradigmu koja koristi in silico mutagenezu i modeliranje imunogenosti za predviđanje ishoda teoretskih mutacija SARS-CoV-2.

Ovaj novinski članak bio je pregled preliminarnog znanstvenog izvješća koje nije bilo recenzirano u vrijeme objavljivanja. Od svoje prve objave, znanstveno izvješće sada je recenzirano i prihvaćeno za objavljivanje u akademskom časopisu. Veze na preliminarna i recenzirana izvješća mogu se pronaći u odjeljku Izvori na kraju ovog članka. Pogledaj izvore

Reference:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Sustavni pristup za procjenu utjecaja zabrinjavajućih mutacija varijanti SARS-CoV-2 na odgovor CD8+ T stanica
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Revizije članaka

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.