A meglévő és elméleti mutációk hatása a SARS-CoV-2 CD8+ T-sejt célpontjaira

A meglévő és elméleti mutációk hatása a SARS-CoV-2 CD8+ T-sejt célpontjaira

Egy nemrégiben megjelent tanulmányban bioRxiv * Preprint szerver: A kutatók megvizsgálták a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) változataiban (VOC) a mutációk hatását a CD8+ T-sejtes válaszokra.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Ez a hírcikk egy előzetes tudományos jelentés áttekintése volt, amelyet a közzététel időpontjában még nem értékeltek szakértők. Az első megjelenés óta a tudományos jelentést szakértői lektoráltak, és elfogadták egy tudományos folyóiratban való közzétételre. Az előzetes és a lektorált jelentésekre mutató hivatkozások a cikk végén található Források részben találhatók. Források megtekintése

háttér

A SARS-CoV-2 fertőzések feloldódása és az adaptív immunológiai memória fejlődése elsősorban a SARS-CoV-2 antigének T-sejtek általi felismerésének tulajdonítható természetes fertőzést és/vagy vakcinázást követően. A SARS-CoV-2-specifikus T-sejt-válaszok változó klinikai következményekkel járhatnak, és a T-sejtek célantigénekkel való érintkezését szabályozó folyamatok nem teljesen ismertek. Ez különösen igaz a vírus gyors evolúciójára tekintettel, amely új változatokat termel, amelyek képesek elkerülni az immunvédelmet.

A tanulmányról

A jelen tanulmányban a kutatók a mutációk CD8+ T-sejtek immunogenitására gyakorolt ​​hatását vizsgálták, a SARS-CoV-2 Omicron variánst modellszervezetként használva.

A csapat 1380 különböző SARS-CoV-2 peptidet állított össze epitóp-adatbázisokból, hogy megvizsgálja a jelenlegi mutációk SARS-CoV-2-specifikus CD8+ T-sejt-epitópokra gyakorolt ​​hatását. Ezek közül a 9-mer és a 10-mer volt a leggyakoribb. Az egyes proteomoknak megfelelő 1380 peptidből álló készletet feltérképeztük az Omicron BA.1, BA.2, BA.4 és BA.5 alvonalakban mutált immunogén Wuhan Hu-1 epitópok kimutatására. Ezenkívül megvizsgáltuk a 9-tagú és 10-tagú peptidekben a különböző szekvenciahelyeken bekövetkezett módosításokat.

A jelenlegi mutációk megnyilvánulásukra gyakorolt ​​hatásának szisztematikus vizsgálatára Wuhan CD8+ T-sejt-célpontokat használtak. Az egyes Wuhan-mutáns peptideknek megfelelő humán leukocita antigén (HLA) kötődési mutatóit 64 HLA-n jósolták meg, amelyeket azért választottak ki, mert korábban a „TCoV” pipeline ezeket használta a SARS-CoV-2 variánsok által megjelenített általános fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) kötődés értékelésére, valamint az epitóp-adatbázisokban való gyakori előfordulásuk miatt. A Wuhan mutáns peptidek, valamint a BA.1, BA.2, BA.4 vagy BA.5 peptidek antigén tulajdonságait összehasonlítottuk a 64 HLA-I alléllel.

Az Omicron VOC mutációinak a pMHC immunogenitási potenciáljára gyakorolt ​​hatását is értékelték. A csapat egyesítette az antigénprezentáció és a T-sejt felismerési potenciál előrejelzőit minden egyes MHC peptid esetében. A TRAP nevű csapat által kifejlesztett konvolúciós neurális hálózat (CNN) modell pontosabb előrejelzést adott a 9 és 10 tagú peptidek által megjelenített HLA-I T-sejt-felismerési potenciáljáról. A csapat a koronavírus-epitópokon kiképzett egy TRAP példányt, hogy megbecsülje a T-sejt-felismerés potenciálját Wuhanban, összehasonlítva a kérdéses Omicron pMHC-vel.

Eredmények

A csapat azt találta, hogy a Wuhan Hu-1 CD8+ T-sejt-célpontok 1380 mutációjából 90-et a BA4, 80-at a BA.1, 76-ot a BA.5 és 70-et a BA.2 termelt. Bár a két vagy három mutációt tartalmazó epitópok is túlsúlyban voltak, az egyes variációkban az egypontos mutációk felelősek a legtöbb ilyen változásért. Mindegyik változat esetében a tüskés glikoprotein volt a legtöbb elváltozást mutató CD8+ T-sejt-epitóp forrása. Minden variánsban volt PàL/H mutáció a P2-nél a 9-merek között. Ezen a ponton a BA.4 PàS mutációt is hordoz. Prolin szubsztitúciót is megfigyeltek a 10-mereknél, bár ritkábban.

Becslések szerint az Omicron BA.1 mutánsok gyengébb kötődést mutatnak az MHC-I allélokhoz, mint a Wuhan Hu-1 megfelelőik. Annak biztosítására, hogy ezek az eredmények ne az adatkészletben lévő HLA torzítás eredménye, a netMHCpan rangpontszámokat megvizsgáltuk. Bizonyos HLA-k különböző nM tartományokban kötik ligandumaikat. Az összes SARS-CoV-2 fehérjének megfelelő CD8+ T-sejt-célpontok összehasonlítása után a csapat hasonló, de gyengébb tendenciát figyelt meg. Ezenkívül a BA.2, BA.4 és BA.5 mutánsok gyengébb várható kötődést mutattak az MHC-I-hez, mint a Wuhan Hu-1.

A párosított adatok HLA szupertípus szerinti kategorizálásával a csapat felfedezte, hogy a Wuhan Hu-1 pMHC nagyobb kötési affinitással rendelkezhet, mint a BA1 tüskéből származó B07 pMHC; Ez a különbség azonban nem volt statisztikailag szignifikáns. A BA4 esetében a HLA-A02 mellett a csapat felfedezte, hogy a BA2 és BA5 esetében a HLA-A03-hoz és a HLA-B07-hez kapcsolt ligandumok súlyosan károsodtak. Mivel a világ népességének csaknem 25-35%-a hordoz A02, A03 vagy B07 szupertípusú allélt, a csapat úgy találta, hogy lehetséges, hogy egy adott pMHC-vel kapcsolatos kötődési rendellenességek befolyásolhatják a T-sejtek reaktivitását egy adott HLA-t hordozó emberekben, az alvariánsok közötti eltérésekkel.

Wuhan Hu-1 társaikhoz képest a BA1 epitópok immunogenitása enyhén csökken, bár a várt T-sejtes immunogenitás világszerte megmaradt az Omicron fertőzés után. A HLA-A02, A03, B07 és C01 ligandumok megfigyelt T-sejtes immunogenitása erős csökkenést mutatott. Ez arra utalt, hogy bizonyos omikron alapú VOC mutációk finom hatással vannak a T-sejtek immunogenitására, amelyek úgy tűnik, hogy HLA-függőek.

Oklevél

Összességében a tanulmány változatos és heterogén hatáskörnyezetet mutatott ki a SARS-CoV-2 Omicron variáns tekintetében. A tanulmány bemutatott egy paradigmát, amely in silico mutagenezist és immunogenitási modellezést alkalmaz az elméleti SARS-CoV-2 mutációk kimenetelének előrejelzésére.

Ez a hírcikk egy előzetes tudományos jelentés áttekintése volt, amelyet a közzététel időpontjában még nem értékeltek szakértők. Az első megjelenés óta a tudományos jelentést szakértői lektoráltak, és elfogadták egy tudományos folyóiratban való közzétételre. Az előzetes és a lektorált jelentésekre mutató hivatkozások a cikk végén található Források részben találhatók. Források megtekintése

Referenciák:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Rendszerszemlélet a SARS-CoV-2 variáns mutációinak a CD8+ T-sejt válaszokra gyakorolt ​​hatásának felmérésére
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Cikk-revíziók

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.