Gli effetti delle mutazioni esistenti e teoriche sugli obiettivi delle cellule T SARS-CoV-2 CD8+

Gli effetti delle mutazioni esistenti e teoriche sugli obiettivi delle cellule T SARS-CoV-2 CD8+

In un recente studio pubblicato su bioRxiv * Server di prestampa: i ricercatori hanno esaminato l’impatto delle mutazioni nelle varianti preoccupanti (COV) della sindrome respiratoria acuta grave del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sulle risposte delle cellule T CD8+.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Questo articolo di notizie era una revisione di un rapporto scientifico preliminare che non era stato sottoposto a revisione paritaria al momento della pubblicazione. Dalla sua pubblicazione iniziale, il rapporto scientifico è stato ora sottoposto a revisione paritaria e accettato per la pubblicazione in una rivista accademica. I collegamenti ai rapporti preliminari e sottoposti a revisione paritaria possono essere trovati nella sezione Fonti alla fine di questo articolo. Visualizza fonti

sfondo

La risoluzione delle infezioni da SARS-CoV-2 e lo sviluppo della memoria immunologica adattativa sono stati entrambi attribuiti principalmente al riconoscimento degli antigeni SARS-CoV-2 da parte delle cellule T in seguito all’infezione naturale e/o alla vaccinazione. Le risposte delle cellule T specifiche per SARS-CoV-2 possono avere implicazioni cliniche variabili e i processi che controllano il contatto delle cellule T con gli antigeni bersaglio non sono completamente compresi. Ciò è particolarmente vero data la rapida evoluzione del virus, che sta producendo nuove varianti in grado di eludere le difese immunitarie.

A proposito dello studio

Nel presente studio, i ricercatori hanno esaminato l’impatto delle mutazioni sull’immunogenicità delle cellule T CD8+ utilizzando la variante SARS-CoV-2 Omicron come organismo modello.

Il team ha assemblato un pool di 1.380 diversi peptidi SARS-CoV-2 da database di epitopi per esaminare gli effetti delle mutazioni attuali sugli epitopi delle cellule T CD8+ specifici per SARS-CoV-2. Tra questi, 9-mer e 10-mer erano i più comuni. Il pool di 1380 peptidi corrispondenti a ciascun proteoma è stato mappato per rilevare epitopi immunogenici Wuhan Hu-1 mutati nelle sottolinee Omicron BA.1, BA.2, BA.4 e BA.5. Inoltre, sono state esaminate le modifiche nei peptidi sia da 9 che da 10 me in diverse posizioni della sequenza.

Per studiare sistematicamente gli effetti delle attuali mutazioni sulla loro manifestazione, sono stati utilizzati bersagli delle cellule T CD8+ di Wuhan. I parametri di legame dell’antigene leucocitario umano (HLA) corrispondenti a ciascun peptide mutante di Wuhan sono stati previsti su 64 HLA, selezionati perché precedentemente utilizzati dalla pipeline “TCoV” per valutare il legame complessivo del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) mostrato dalle varianti SARS-CoV-2 e a causa della loro frequente presenza nei database degli epitopi. Le proprietà antigeniche dei peptidi mutanti di Wuhan e dei peptidi BA.1, BA.2, BA.4 o BA.5 sono state confrontate con i 64 alleli HLA-I.

È stata inoltre valutata l'influenza delle mutazioni VOC di Omicron sul potenziale di immunogenicità del pMHC. Il team ha combinato i predittori della presentazione dell'antigene e del potenziale di riconoscimento delle cellule T per ciascun peptide MHC. Un modello di rete neurale convoluzionale (CNN) sviluppato dal team chiamato TRAP ha fornito previsioni più accurate del potenziale di riconoscimento delle cellule T per HLA-I visualizzato dai peptidi da 9 e 10 meri. Il team ha addestrato un’istanza TRAP sugli epitopi del coronavirus per stimare il potenziale di riconoscimento delle cellule T a Wuhan rispetto al pMHC di Omicron di interesse.

Risultati

Il team ha scoperto che su 1.380 mutazioni dei bersagli delle cellule T CD8+ Wuhan Hu-1, 90 sono state prodotte da BA4, 80 da BA.1, 76 da BA.5 e 70 da BA.2. Sebbene fossero predominanti anche epitopi con due o tre mutazioni, le mutazioni a punto singolo erano responsabili della maggior parte di questi cambiamenti in ciascuna variazione. Per ciascuna variante, la glicoproteina del picco era la fonte della maggior parte degli epitopi delle cellule T CD8+ che mostravano alterazioni. Tutte le varianti avevano mutazioni PàL/H in P2 tra i 9-mer. A questo punto BA.4 porta anche una mutazione PàS. Sono state osservate sostituzioni con prolina anche nei 10-mer, sebbene meno frequentemente.

Si stima che i mutanti Omicron BA.1 abbiano legami più deboli con gli alleli MHC-I rispetto alle loro controparti Wuhan Hu-1. Per garantire che questi risultati non siano il risultato di bias HLA nel set di dati, sono stati esaminati i punteggi di rango netMHCpan. Alcuni HLA legano i loro ligandi in diversi intervalli di nM. Dopo aver confrontato gli obiettivi delle cellule T CD8+ corrispondenti a tutte le proteine ​​SARS-CoV-2, il team ha osservato una tendenza simile ma più debole. Inoltre, i mutanti BA.2, BA.4 e BA.5 hanno mostrato un legame previsto più debole con MHC-I rispetto a Wuhan Hu-1.

Classificando i dati accoppiati in base al supertipo HLA, il team ha scoperto che Wuhan Hu-1 pMHC può avere una maggiore affinità di legame rispetto al pMHC B07 derivato dal picco BA1; Tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa. Insieme all'HLA-A02 per BA4, il team ha scoperto che i ligandi accoppiati a HLA-A03 e HLA-B07 per BA2 e BA5 erano gravemente compromessi. Poiché quasi il 25-35% della popolazione mondiale è portatrice di un allele supertipo A02, A03 o B07, il team ha scoperto che è possibile che i disturbi di legame associati a un particolare pMHC possano influenzare la reattività delle cellule T nelle persone portatrici di un particolare HLA, con variazioni tra le sottovarianti.

Rispetto alle loro controparti Wuhan Hu-1, gli epitopi BA1 mostrano una leggera perdita di immunogenicità, sebbene l’immunogenicità attesa delle cellule T sia stata mantenuta in tutto il mondo dopo l’infezione da Omicron. L'immunogenicità delle cellule T osservata dei ligandi HLA-A02, A03, B07 e C01 ha mostrato una forte riduzione. Ciò ha suggerito che alcune mutazioni VOC basate su omicron hanno effetti sottili sull’immunogenicità delle cellule T che sembrano essere HLA-dipendenti.

Diploma

Nel complesso, lo studio ha mostrato un ambiente di impatto diversificato ed eterogeneo per quanto riguarda la variante SARS-CoV-2 Omicron. Lo studio ha presentato un paradigma che utilizza la mutagenesi in silico e la modellazione dell’immunogenicità per prevedere gli esiti delle mutazioni teoriche di SARS-CoV-2.

Questo articolo di notizie era una revisione di un rapporto scientifico preliminare che non era stato sottoposto a revisione paritaria al momento della pubblicazione. Dalla sua pubblicazione iniziale, il rapporto scientifico è stato ora sottoposto a revisione paritaria e accettato per la pubblicazione in una rivista accademica. I collegamenti ai rapporti preliminari e sottoposti a revisione paritaria possono essere trovati nella sezione Fonti alla fine di questo articolo. Visualizza fonti

Riferimenti:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Un approccio sistemico per valutare l’impatto delle mutazioni varianti SARS-CoV-2 preoccupanti sulle risposte delle cellule T CD8+
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Revisioni degli articoli

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.