Esamų ir teorinių mutacijų poveikis SARS-CoV-2 CD8+ T ląstelių taikiniams

Esamų ir teorinių mutacijų poveikis SARS-CoV-2 CD8+ T ląstelių taikiniams

Neseniai paskelbtame tyrime bioRxiv * Išankstinio spausdinimo serveris: tyrėjai ištyrė susirūpinimą keliančių sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) variantų (LOJ) mutacijų poveikį CD8+ T ląstelių atsakams.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Šis naujienų straipsnis buvo išankstinės mokslinės ataskaitos, kuri publikavimo metu nebuvo recenzuota, apžvalga. Nuo pat pirminio paskelbimo mokslinė ataskaita buvo recenzuojama ir priimta publikuoti akademiniame žurnale. Nuorodos į preliminarias ir recenzuotas ataskaitas rasite skiltyje Šaltiniai šio straipsnio pabaigoje. Žiūrėti šaltinius

fone

SARS-CoV-2 infekcijų išsprendimas ir adaptyvios imunologinės atminties vystymasis pirmiausia buvo siejami su SARS-CoV-2 antigenų atpažinimu T ląstelėse po natūralios infekcijos ir (arba) vakcinacijos. SARS-CoV-2 specifiniai T ląstelių atsakai gali turėti įvairių klinikinių pasekmių, o procesai, kontroliuojantys T ląstelių kontaktą su tiksliniais antigenais, nėra visiškai suprantami. Tai ypač aktualu atsižvelgiant į sparčią viruso evoliuciją, kuri gamina naujus variantus, galinčius išvengti imuninės gynybos.

Apie studiją

Šiame tyrime mokslininkai ištyrė mutacijų poveikį CD8+ T ląstelių imunogeniškumui, naudodami SARS-CoV-2 Omicron variantą kaip pavyzdinį organizmą.

Grupė surinko 1380 skirtingų SARS-CoV-2 peptidų iš epitopų duomenų bazių, kad ištirtų dabartinių mutacijų poveikį SARS-CoV-2 specifiniams CD8+ T ląstelių epitopams. Tarp jų labiausiai paplitę buvo 9-mer ir 10-mer. 1380 peptidų, atitinkančių kiekvieną proteomą, rinkinys buvo sudarytas siekiant aptikti imunogeninius Wuhan Hu-1 epitopus, mutavusius Omicron sublinijose BA.1, BA.2, BA.4 ir BA.5. Be to, buvo ištirtos 9-mer ir 10-mer peptidų modifikacijos skirtingose ​​sekos vietose.

Norint sistemingai ištirti dabartinių mutacijų poveikį jų pasireiškimui, buvo naudojami Wuhan CD8+ T ląstelių taikiniai. Žmogaus leukocitų antigeno (HLA) surišimo metrika, atitinkanti kiekvieną Uhano mutantinį peptidą, buvo numatyta 64 HLA, atrinkti, nes jie anksčiau buvo naudojami „TCoV“ dujotiekyje, siekiant įvertinti bendrą pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) surišimą, rodomą SARS-CoV-2 variantų, ir dėl to, kad jie dažnai pasitaiko epitopų duomenų bazėse. Uhano mutantinių peptidų, taip pat BA.1, BA.2, BA.4 arba BA.5 peptidų antigeninės savybės buvo palygintos su 64 HLA-I aleliais.

Taip pat buvo įvertinta Omicron LOJ mutacijų įtaka pMHC imunogeniškumo potencialui. Komanda sujungė antigeno pateikimo ir T ląstelių atpažinimo potencialo prognozes kiekvienam peptidui MHC. Konvoliucinio neuroninio tinklo (CNN) modelis, kurį sukūrė komanda, pavadinta TRAP, suteikė tikslesnes prognozes apie T ląstelių atpažinimo potencialą HLA-I, rodomą 9 ir 10 peptidų. Komanda apmokė koronaviruso epitopų TRAP egzempliorių, kad įvertintų T ląstelių atpažinimo potencialą Uhane, palyginti su dominančiu Omicron pMHC.

Rezultatai

Grupė nustatė, kad iš 1380 Wuhan Hu-1 CD8+ T ląstelių taikinių mutacijų 90 sukėlė BA4, 80 – BA.1, 76 – BA.5 ir 70 – BA.2. Nors epitopai su dviem ar trimis mutacijomis taip pat vyravo, vieno taško mutacijos buvo atsakingos už daugumą šių pokyčių kiekviename variante. Kiekvienam variantui smaigalys glikoproteinas buvo daugumos CD8+ T ląstelių epitopų, kurie turėjo pakitimų, šaltinis. Visi variantai turėjo PàL / H mutacijas P2 tarp 9-merų. Šiuo metu BA.4 taip pat turi PàS mutaciją. Prolino pakaitalai taip pat buvo pastebėti 10-merų, nors ir rečiau.

Apskaičiuota, kad Omicron BA.1 mutantai silpniau jungiasi su MHC-I aleliais nei jų Wuhan Hu-1 analogai. Siekiant užtikrinti, kad šie rezultatai nebūtų HLA šališkumo duomenų rinkinyje rezultatas, buvo ištirti netMHCpan rango balai. Tam tikros HLA suriša savo ligandus skirtinguose nM diapazonuose. Palyginusi CD8+ T ląstelių taikinius, atitinkančius visus SARS-CoV-2 baltymus, komanda pastebėjo panašią, bet silpnesnę tendenciją. Be to, mutantai BA.2, BA.4 ir BA.5 parodė silpnesnį tikėtiną prisijungimą prie MHC-I, palyginti su Wuhan Hu-1.

Suskirstydama suporuotus duomenis pagal HLA supertipą, komanda išsiaiškino, kad Wuhan Hu-1 pMHC gali turėti didesnį surišimo afinitetą nei BA1 smaigalys gautas B07 pMHC; Tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Kartu su HLA-A02, skirtu BA4, komanda atrado, kad ligandai, susieti su HLA-A03 ir HLA-B07, skirti BA2 ir BA5, buvo labai pažeisti. Kadangi beveik 25–35% pasaulio gyventojų turi A02, A03 arba B07 supertipo alelį, komanda nustatė, kad gali būti, kad surišimo sutrikimai, susiję su konkrečiu pMHC, gali turėti įtakos T ląstelių reaktyvumui žmonėms, turintiems tam tikrą ŽLA, o povariantai skiriasi.

Palyginti su jų Wuhan Hu-1 kolegomis, BA1 epitopai šiek tiek praranda imunogeniškumą, nors numatomas T ląstelių imunogeniškumas išliko visame pasaulyje po Omicron infekcijos. Pastebėtas HLA-A02, A03, B07 ir C01 ligandų T ląstelių imunogeniškumas stipriai sumažėjo. Tai rodo, kad tam tikros omikroninės LOJ mutacijos turi subtilų poveikį T ląstelių, kurios, atrodo, priklauso nuo HLA, imunogeniškumui.

Diplomas

Apskritai tyrimas parodė įvairią ir nevienalytę poveikio aplinką, susijusią su SARS-CoV-2 Omicron variantu. Tyrimas pristatė paradigmą, kuri naudoja in silico mutagenezę ir imunogeniškumo modeliavimą, kad būtų galima numatyti teorinių SARS-CoV-2 mutacijų rezultatus.

Šis naujienų straipsnis buvo išankstinės mokslinės ataskaitos, kuri publikavimo metu nebuvo recenzuota, apžvalga. Nuo pat pirminio paskelbimo mokslinė ataskaita buvo recenzuojama ir priimta publikuoti akademiniame žurnale. Nuorodos į preliminarias ir recenzuotas ataskaitas rasite skiltyje Šaltiniai šio straipsnio pabaigoje. Žiūrėti šaltinius

Nuorodos:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Sisteminis metodas, skirtas įvertinti susirūpinimą keliančių SARS-CoV-2 variantų mutacijų poveikį CD8+ T ląstelių atsakams
  Paulas R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022 m.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Straipsnių pataisymai

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.