Esošo un teorētisko mutāciju ietekme uz SARS-CoV-2 CD8+ T šūnu mērķiem

Esošo un teorētisko mutāciju ietekme uz SARS-CoV-2 CD8+ T šūnu mērķiem

Nesenā pētījumā, kas publicēts bioRxiv * Priekšdrukas serveris: pētnieki pētīja mutāciju ietekmi smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS-CoV-2) variantos (GOS) uz CD8+ T šūnu reakcijām.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Šis ziņu raksts bija pārskats par sākotnējo zinātnisko ziņojumu, kas publicēšanas laikā nebija recenzēts. Kopš sākotnējās publicēšanas zinātniskais ziņojums tagad ir recenzēts un pieņemts publicēšanai akadēmiskajā žurnālā. Saites uz provizoriskajiem un salīdzinošajiem pārskatiem ir atrodamas sadaļā Avoti šī raksta beigās. Skatīt avotus

fons

Gan SARS-CoV-2 infekciju atrisināšana, gan adaptīvās imunoloģiskās atmiņas attīstība galvenokārt ir saistīta ar SARS-CoV-2 antigēnu atpazīšanu T šūnās pēc dabiskas infekcijas un/vai vakcinācijas. SARS-CoV-2 specifiskajām T šūnu reakcijām var būt dažādas klīniskas sekas, un procesi, kas kontrolē T šūnu kontaktu ar mērķa antigēniem, nav pilnībā izprotami. Tas jo īpaši attiecas uz vīrusa straujo attīstību, kas rada jaunus variantus, kas spēj izvairīties no imūnās aizsardzības.

Par pētījumu

Šajā pētījumā pētnieki pētīja mutāciju ietekmi uz CD8+ T šūnu imunogenitāti, izmantojot SARS-CoV-2 Omicron variantu kā paraugorganismu.

Komanda apkopoja 1380 dažādu SARS-CoV-2 peptīdu kopu no epitopu datu bāzēm, lai pārbaudītu pašreizējo mutāciju ietekmi uz SARS-CoV-2 specifiskajiem CD8+ T šūnu epitopiem. Starp tiem visizplatītākie bija 9-mer un 10-mer. 1380 peptīdu kopums, kas atbilst katram proteomam, tika kartēts, lai noteiktu imunogēnos Wuhan Hu-1 epitopus, kas mutēti Omicron apakšlīnijās BA.1, BA.2, BA.4 un BA.5. Turklāt tika pārbaudītas gan 9-mēru, gan 10-mēru peptīdu modifikācijas dažādās secības vietās.

Lai sistemātiski izpētītu pašreizējo mutāciju ietekmi uz to izpausmēm, tika izmantoti Uhaņas CD8+ T šūnu mērķi. Cilvēka leikocītu antigēna (HLA) saistīšanās rādītāji, kas atbilst katram Uhaņas mutantam peptīdam, tika prognozēti 64 HLA, kas atlasīti, jo tos iepriekš izmantoja “TCoV” cauruļvads, lai novērtētu kopējo galvenā histokompatibilitātes kompleksa (MHC) saistīšanos, ko parāda SARS-CoV-2 varianti, un to biežas sastopamības dēļ epitopu datubāzēs. Uhaņas mutantu peptīdu, kā arī BA.1, BA.2, BA.4 vai BA.5 peptīdu antigēnās īpašības tika salīdzinātas ar 64 HLA-I alēlēm.

Tika novērtēta arī Omicron GOS mutāciju ietekme uz pMHC imunogenitātes potenciālu. Komanda apvienoja antigēna prezentācijas un T šūnu atpazīšanas potenciāla prognozētājus katram peptīdam MHC. Konvolucionālā neironu tīkla (CNN) modelis, ko izstrādāja komanda ar nosaukumu TRAP, sniedza precīzākas prognozes par T šūnu atpazīšanas potenciālu HLA-I, ko parāda 9 un 10-mer peptīdi. Komanda apmācīja TRAP instanciāciju par koronavīrusa epitopiem, lai novērtētu T šūnu atpazīšanas potenciālu Uhaņā salīdzinājumā ar interesējošo Omicron pMHC.

Rezultāti

Komanda atklāja, ka no 1380 Uhaņas Hu-1 CD8+ T šūnu mērķa mutācijām 90 radīja BA4, 80 — BA.1, 76 — BA.5 un 70 — BA.2. Lai gan dominēja arī epitopi ar divām vai trim mutācijām, viena punkta mutācijas bija atbildīgas par lielāko daļu šo izmaiņu katrā variantā. Katram variantam spike glikoproteīns bija avots lielākajai daļai CD8+ T šūnu epitopu, kas uzrādīja izmaiņas. Visiem variantiem bija PàL / H mutācijas P2 starp 9-mēriem. Šajā brīdī BA.4 ir arī PàS mutācija. Prolīna aizstāšanas tika novērotas arī 10-mēros, lai gan retāk.

Tika lēsts, ka Omicron BA.1 mutantiem ir vājāka saistīšanās ar MHC-I alēlēm nekā to Uhaņas Hu-1 līdziniekiem. Lai nodrošinātu, ka šie rezultāti nav HLA novirzes rezultāts datu kopā, tika pārbaudīti netMHCpan ranga rādītāji. Daži HLA saista savus ligandus dažādos nM diapazonos. Pēc CD8+ T šūnu mērķu salīdzināšanas, kas atbilst visiem SARS-CoV-2 proteīniem, komanda novēroja līdzīgu, bet vājāku tendenci. Turklāt mutanti BA.2, BA.4 un BA.5 uzrādīja vājāku paredzamo saistīšanos ar MHC-I, salīdzinot ar Wuhan Hu-1.

Kategorizējot sapārotos datus pēc HLA supertipa, komanda atklāja, ka Uhaņas Hu-1 pMHC saistīšanās afinitāte var būt lielāka nekā BA1 smaile iegūtajam B07 pMHC; Tomēr šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga. Kopā ar HLA-A02 BA4, komanda atklāja, ka ligandi, kas saistīti ar HLA-A03 un HLA-B07 BA2 un BA5, ir nopietni bojāti. Tā kā gandrīz 25 līdz 35% pasaules iedzīvotāju ir A02, A03 vai B07 supertipa alēles, komanda atklāja, ka ir iespējams, ka saistīšanās traucējumi, kas saistīti ar noteiktu pMHC, var ietekmēt T šūnu reaktivitāti cilvēkiem, kuriem ir noteikta HLA, ar atšķirībām starp apakšvariantiem.

Salīdzinot ar Uhaņas Hu-1 kolēģiem, BA1 epitopiem ir neliels imunogenitātes zudums, lai gan paredzamā T šūnu imunogenitāte tika saglabāta visā pasaulē pēc Omicron infekcijas. Novērotā HLA-A02, A03, B07 un C01 ligandu T šūnu imunogenitāte uzrādīja spēcīgu samazinājumu. Tas liecināja, ka noteiktām omikronu GOS mutācijām ir smalka ietekme uz T šūnu imunogenitāti, kuras, šķiet, ir atkarīgas no HLA.

Diploms

Kopumā pētījums parādīja daudzveidīgu un neviendabīgu ietekmes vidi attiecībā uz SARS-CoV-2 Omicron variantu. Pētījumā tika prezentēta paradigma, kas izmanto in silico mutaģenēzi un imunogenitātes modelēšanu, lai prognozētu teorētisko SARS-CoV-2 mutāciju rezultātus.

Šis ziņu raksts bija pārskats par sākotnējo zinātnisko ziņojumu, kas publicēšanas laikā nebija recenzēts. Kopš sākotnējās publicēšanas zinātniskais ziņojums tagad ir recenzēts un pieņemts publicēšanai akadēmiskajā žurnālā. Saites uz provizoriskajiem un salīdzinošajiem pārskatiem ir atrodamas sadaļā Avoti šī raksta beigās. Skatīt avotus

Atsauces:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Sistēmas pieeja, lai novērtētu SARS-CoV-2 variantu mutāciju ietekmi uz CD8+ T šūnu reakcijām
  Pols R. Baklijs, Hloja Hjuna-Džunga Lī, Agne Antanavičiute, Elisona Simmonsa, Hašems Kūhijs. bioRxiv. 2022. gads.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Rakstu labojumi

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.