De effecten van bestaande en theoretische mutaties op SARS-CoV-2 CD8+ T-celdoelen

De effecten van bestaande en theoretische mutaties op SARS-CoV-2 CD8+ T-celdoelen

Uit een recente studie gepubliceerd in bioRxiv * Preprint-server: Onderzoekers onderzochten de impact van mutaties in zorgwekkende varianten (VOC's) van het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) op CD8+ T-celreacties.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Dit nieuwsartikel was een recensie van een voorlopig wetenschappelijk rapport dat op het moment van publicatie nog niet door vakgenoten was beoordeeld. Sinds de eerste publicatie is het wetenschappelijk rapport nu peer-reviewed en geaccepteerd voor publicatie in een academisch tijdschrift. Links naar de voorlopige en peer-reviewed rapporten zijn te vinden in de sectie Bronnen aan het einde van dit artikel. Bekijk bronnen

achtergrond

Het verdwijnen van SARS-CoV-2-infecties en de ontwikkeling van adaptief immunologisch geheugen worden beide voornamelijk toegeschreven aan de herkenning van SARS-CoV-2-antigenen door T-cellen na natuurlijke infectie en/of vaccinatie. SARS-CoV-2-specifieke T-celreacties kunnen variabele klinische implicaties hebben en de processen die het T-celcontact met doelantigenen controleren, zijn nog niet volledig begrepen. Dit geldt vooral gezien de snelle evolutie van het virus, dat nieuwe varianten produceert die de immuunafweer kunnen omzeilen.

Over de studie

In de huidige studie onderzochten onderzoekers de impact van mutaties op de immunogeniciteit van CD8+ T-cellen met behulp van de SARS-CoV-2 Omicron-variant als modelorganisme.

Het team verzamelde een verzameling van 1.380 verschillende SARS-CoV-2-peptiden uit epitoopdatabases om de effecten van huidige mutaties op SARS-CoV-2-specifieke CD8+ T-celepitopen te onderzoeken. Hiervan waren 9-mer en 10-mer de meest voorkomende. De verzameling van 1380 peptiden die overeenkomen met elk proteoom werd in kaart gebracht om immunogene Wuhan Hu-1-epitopen te detecteren die waren gemuteerd in de Omicron-sublijnen BA.1, BA.2, BA.4 en BA.5. Bovendien werden modificaties in zowel 9-meer als 10-meer peptiden op verschillende sequentielocaties onderzocht.

Om systematisch de effecten van huidige mutaties op hun manifestatie te onderzoeken, werden Wuhan CD8+ T-celdoelen gebruikt. De bindingsgegevens van het menselijk leukocytenantigeen (HLA) die overeenkomen met elk Wuhan-mutantpeptide werden voorspeld op 64 HLA's, geselecteerd omdat ze eerder werden gebruikt door de "TCoV" -pijplijn om de algehele binding van het grote histocompatibiliteitscomplex (MHC) te beoordelen die wordt weergegeven door SARS-CoV-2-varianten en vanwege hun frequente voorkomen in epitoopdatabases. De antigene eigenschappen van de Wuhan-mutante peptiden evenals de BA.1-, BA.2-, BA.4- of BA.5-peptiden werden vergeleken met de 64 HLA-I-allelen.

De invloed van Omicron VOC-mutaties op het immunogeniciteitspotentieel van pMHC werd ook beoordeeld. Het team combineerde voorspellers van antigeenpresentatie en T-celherkenningspotentieel voor elk peptide-MHC. Een door het team ontwikkeld convolutioneel neuraal netwerk (CNN) model genaamd TRAP leverde nauwkeurigere voorspellingen op van het T-celherkenningspotentieel voor HLA-I, weergegeven door 9- en 10-meer-peptiden. Het team trainde een TRAP-instantie op epitopen van het coronavirus om het potentieel van T-celherkenning in Wuhan te schatten in vergelijking met de Omicron pMHC van belang.

Resultaten

Het team ontdekte dat van de 1.380 mutaties van Wuhan Hu-1 CD8+ T-celdoelen er 90 werden geproduceerd door BA4, 80 door BA.1, 76 door BA.5 en 70 door BA.2. Hoewel epitopen met twee of drie mutaties ook overheersten, waren enkelpuntsmutaties verantwoordelijk voor het merendeel van deze veranderingen in elke variatie. Voor elke variant was piekglycoproteïne de bron van de meeste CD8+ T-celepitopen die veranderingen vertoonden. Alle varianten hadden PàL/H-mutaties op P2 onder de 9-meren. Op dit punt draagt ​​BA.4 ook een PàS-mutatie. Prolinesubstituties werden ook waargenomen in 10-meren, hoewel minder vaak.

Er werd geschat dat Omicron BA.1-mutanten zwakkere bindingen aan MHC-I-allelen hebben dan hun Wuhan Hu-1-tegenhangers. Om ervoor te zorgen dat deze resultaten niet het resultaat zijn van HLA-bias in de dataset, werden netMHCpan-rangscores onderzocht. Bepaalde HLA's binden hun liganden in verschillende nM-gebieden. Na het vergelijken van CD8+ T-celdoelen die overeenkomen met alle SARS-CoV-2-eiwitten, observeerde het team een ​​vergelijkbare maar zwakkere trend. Bovendien vertoonden de mutanten BA.2, BA.4 en BA.5 een zwakkere verwachte binding aan MHC-I vergeleken met Wuhan Hu-1.

Door gepaarde gegevens te categoriseren op HLA-supertype ontdekte het team dat Wuhan Hu-1 pMHC mogelijk een grotere bindingsaffiniteit heeft dan de van BA1-spike afgeleide B07 pMHC; Dit verschil was echter niet statistisch significant. Samen met HLA-A02 voor BA4 ontdekte het team dat liganden gekoppeld aan HLA-A03 en HLA-B07 voor BA2 en BA5 ernstig aangetast waren. Omdat bijna 25 tot 35% van de wereldbevolking een A02-, A03- of B07-supertype-allel draagt, ontdekte het team dat het mogelijk is dat bindingsstoornissen geassocieerd met een bepaalde pMHC de T-celreactiviteit kunnen beïnvloeden bij mensen die een bepaalde HLA dragen, met variaties tussen subvarianten.

Vergeleken met hun Wuhan Hu-1-tegenhangers vertonen BA1-epitopen een klein verlies aan immunogeniciteit, hoewel de verwachte T-cel-immunogeniciteit wereldwijd behouden bleef na Omicron-infectie. De waargenomen T-celimmunogeniciteit van HLA-A02-, A03-, B07- en C01-liganden vertoonde een sterke vermindering. Dit suggereerde dat bepaalde op ommicron gebaseerde VOC-mutaties subtiele effecten hebben op de immunogeniciteit van T-cellen die HLA-afhankelijk lijken te zijn.

Diploma

Over het geheel genomen toonde het onderzoek een diverse en heterogene impactomgeving aan met betrekking tot de SARS-CoV-2 Omicron-variant. De studie presenteerde een paradigma dat gebruik maakt van silicomutagenese en immunogeniciteitsmodellering om de uitkomsten van theoretische SARS-CoV-2-mutaties te voorspellen.

Dit nieuwsartikel was een recensie van een voorlopig wetenschappelijk rapport dat op het moment van publicatie nog niet door vakgenoten was beoordeeld. Sinds de eerste publicatie is het wetenschappelijk rapport nu peer-reviewed en geaccepteerd voor publicatie in een academisch tijdschrift. Links naar de voorlopige en peer-reviewed rapporten zijn te vinden in de sectie Bronnen aan het einde van dit artikel. Bekijk bronnen

Referenties:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Een systeembenadering om de impact van zorgwekkende SARS-CoV-2-variantmutaties op CD8+ T-celreacties te beoordelen
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Artikelrevisies

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.