Effektene av eksisterende og teoretiske mutasjoner på SARS-CoV-2 CD8+ T-cellemål

Effektene av eksisterende og teoretiske mutasjoner på SARS-CoV-2 CD8+ T-cellemål

I en fersk studie publisert i bioRxiv * Preprint-server: Forskere undersøkte virkningen av mutasjoner i alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) varianter av bekymring (VOC) på CD8+ T-celleresponser.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Denne nyhetsartikkelen var en gjennomgang av en foreløpig vitenskapelig rapport som ikke hadde blitt fagfellevurdert på publiseringstidspunktet. Siden den første publiseringen har den vitenskapelige rapporten nå blitt fagfellevurdert og akseptert for publisering i et akademisk tidsskrift. Lenker til de foreløpige og fagfellevurderte rapportene finner du i Kilder-delen på slutten av denne artikkelen. Se kilder

bakgrunn

Oppløsningen av SARS-CoV-2-infeksjoner og utviklingen av adaptivt immunologisk minne har begge først og fremst blitt tilskrevet gjenkjennelsen av SARS-CoV-2-antigener av T-celler etter naturlig infeksjon og/eller vaksinasjon. SARS-CoV-2-spesifikke T-celleresponser kan ha varierende kliniske implikasjoner, og prosessene som kontrollerer T-cellekontakt med målantigener er ikke fullt ut forstått. Dette gjelder spesielt gitt den raske utviklingen av viruset, som produserer nye varianter som er i stand til å unngå immunforsvar.

Om studiet

I denne studien undersøkte forskere virkningen av mutasjoner på immunogenisiteten til CD8+ T-celler ved å bruke SARS-CoV-2 Omicron-varianten som modellorganisme.

Teamet samlet en pool av 1380 forskjellige SARS-CoV-2-peptider fra epitopdatabaser for å undersøke effekten av nåværende mutasjoner på SARS-CoV-2-spesifikke CD8+ T-celleepitoper. Blant disse var 9-mer og 10-mer de vanligste. Samlingen av 1380 peptider som tilsvarer hvert proteom ble kartlagt for å detektere immunogene Wuhan Hu-1-epitoper mutert i Omicron-underlinjene BA.1, BA.2, BA.4 og BA.5. I tillegg ble modifikasjoner i både 9-mer og 10-mer peptider på forskjellige sekvensplasseringer undersøkt.

For å systematisk undersøke effekten av nåværende mutasjoner på deres manifestasjon, ble Wuhan CD8+ T-cellemål brukt. De humane leukocyttantigen- (HLA)-bindingsverdiene som tilsvarer hvert Wuhan-mutantpeptid ble forutsagt på 64 HLA-er, valgt fordi de tidligere ble brukt av "TCoV"-rørledningen for å vurdere den generelle hovedhistokompatibilitetskomplekset (MHC)-bindingen vist av SARS-CoV-2-varianter og på grunn av deres hyppige forekomst i epitopdatabaser. De antigene egenskapene til Wuhan-mutantpeptidene så vel som BA.1-, BA.2-, BA.4- eller BA.5-peptidene ble sammenlignet med de 64 HLA-I-allelene.

Påvirkningen av Omicron VOC-mutasjoner på immunogenisitetspotensialet til pMHC ble også vurdert. Teamet kombinerte prediktorer for antigenpresentasjon og T-cellegjenkjenningspotensial for hvert peptid MHC. En konvolusjonelt nevralt nettverk (CNN) modell utviklet av teamet kalt TRAP ga mer nøyaktige spådommer av T-cellegjenkjenningspotensialet for HLA-I vist av 9- og 10-mer peptider. Teamet trente en TRAP-instansering på koronavirusepitoper for å estimere potensialet for T-cellegjenkjenning i Wuhan sammenlignet med Omicron pMHC av interesse.

Resultater

Teamet fant at av 1380 mutasjoner av Wuhan Hu-1 CD8+ T-cellemål ble 90 produsert av BA4, 80 av BA.1, 76 av BA.5 og 70 av BA.2. Selv om epitoper med to eller tre mutasjoner også var dominerende, var enkeltpunktmutasjoner ansvarlige for flertallet av disse endringene i hver variasjon. For hver variant var piggglykoprotein kilden til de fleste CD8+ T-celleepitoper som viste endringer. Alle varianter hadde PàL/H-mutasjoner ved P2 blant 9-merene. På dette tidspunktet bærer BA.4 også en PàS-mutasjon. Prolinsubstitusjoner ble også observert i 10-merer, men sjeldnere.

Omicron BA.1-mutanter ble anslått å ha svakere bindinger til MHC-I-alleler enn deres Wuhan Hu-1-motstykker. For å sikre at disse resultatene ikke er et resultat av HLA-bias i datasettet, ble netMHCpan-rangskårene undersøkt. Visse HLA-er binder ligander i forskjellige nM-områder. Etter å ha sammenlignet CD8+ T-cellemål som tilsvarer alle SARS-CoV-2-proteiner, observerte teamet en lignende, men svakere trend. Videre viste mutanter BA.2, BA.4 og BA.5 svakere forventet binding til MHC-I sammenlignet med Wuhan Hu-1.

Ved å kategorisere sammenkoblede data etter HLA-supertype, oppdaget teamet at Wuhan Hu-1 pMHC kan ha større bindingsaffinitet enn BA1 spike-avledet B07 pMHC; Denne forskjellen var imidlertid ikke statistisk signifikant. Sammen med HLA-A02 for BA4 oppdaget teamet at ligander koblet til HLA-A03 og HLA-B07 for BA2 og BA5 var alvorlig svekket. Siden nesten 25 til 35 % av verdens befolkning bærer en A02, A03 eller B07 supertype allel, fant teamet at det er mulig at bindingsforstyrrelser assosiert med en bestemt pMHC kan påvirke T-cellereaktiviteten hos mennesker som bærer en bestemt HLA, med variasjoner mellom subvarianter.

Sammenlignet med deres Wuhan Hu-1-motstykker, viser BA1-epitoper et svakt tap av immunogenisitet, selv om forventet T-celle-immunogenisitet ble beholdt over hele verden etter Omicron-infeksjon. Den observerte T-celle immunogenisiteten til HLA-A02, A03, B07 og C01 ligander viste en sterk reduksjon. Dette antydet at visse omicron-baserte VOC-mutasjoner har subtile effekter på immunogenisiteten til T-celler som ser ut til å være HLA-avhengige.

Diplom

Samlet sett viste studien et mangfoldig og heterogent påvirkningsmiljø med hensyn til SARS-CoV-2 Omicron-varianten. Studien presenterte et paradigme som bruker silico-mutagenese og immunogenisitetsmodellering for å forutsi resultatene av teoretiske SARS-CoV-2-mutasjoner.

Denne nyhetsartikkelen var en gjennomgang av en foreløpig vitenskapelig rapport som ikke hadde blitt fagfellevurdert på publiseringstidspunktet. Siden den første publiseringen har den vitenskapelige rapporten nå blitt fagfellevurdert og akseptert for publisering i et akademisk tidsskrift. Lenker til de foreløpige og fagfellevurderte rapportene finner du i Kilder-delen på slutten av denne artikkelen. Se kilder

Referanser:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  En systemtilnærming for å vurdere virkningen av bekymringsfulle SARS-CoV-2 variantmutasjoner på CD8+ T-celleresponser
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Artikkelrevisjoner

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.