Os efeitos das mutações existentes e teóricas nos alvos das células T CD8+ do SARS-CoV-2

Os efeitos das mutações existentes e teóricas nos alvos das células T CD8+ do SARS-CoV-2

Num estudo recente publicado em bioRxiv * Servidor de pré-impressão: Os pesquisadores examinaram o impacto das mutações nas variantes preocupantes (VOCs) da síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) nas respostas das células T CD8+.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Esta notícia foi uma revisão de um relatório científico preliminar que não havia sido revisado por pares no momento da publicação. Desde a sua publicação inicial, o relatório científico foi agora revisto por pares e aceite para publicação numa revista académica. Links para os relatórios preliminares e revisados ​​por pares podem ser encontrados na seção Fontes no final deste artigo. Ver fontes

fundo

A resolução das infecções por SARS-CoV-2 e o desenvolvimento da memória imunológica adaptativa foram atribuídos principalmente ao reconhecimento de antígenos de SARS-CoV-2 pelas células T após infecção natural e/ou vacinação. As respostas das células T específicas do SARS-CoV-2 podem ter implicações clínicas variáveis ​​e os processos que controlam o contacto das células T com os antigénios alvo não são totalmente compreendidos. Isto é especialmente verdade dada a rápida evolução do vírus, que está a produzir novas variantes capazes de escapar às defesas imunitárias.

Sobre o estudo

No presente estudo, os pesquisadores examinaram o impacto das mutações na imunogenicidade das células T CD8+ usando a variante SARS-CoV-2 Omicron como organismo modelo.

A equipe reuniu um conjunto de 1.380 peptídeos SARS-CoV-2 diferentes a partir de bancos de dados de epítopos para examinar os efeitos das mutações atuais nos epítopos de células T CD8+ específicos do SARS-CoV-2. Entre estes, 9-mer e 10-mer foram os mais comuns. O conjunto de 1380 peptídeos correspondentes a cada proteoma foi mapeado para detectar epítopos imunogênicos de Wuhan Hu-1 mutados nas sub-linhagens Omicron BA.1, BA.2, BA.4 e BA.5. Além disso, foram examinadas modificações em péptidos de 9-meros e 10-meros em diferentes localizações de sequência.

Para investigar sistematicamente os efeitos das mutações atuais na sua manifestação, foram utilizados alvos de células T CD8 + de Wuhan. As métricas de ligação ao antígeno leucocitário humano (HLA) correspondentes a cada peptídeo mutante de Wuhan foram previstas em 64 HLAs, selecionados porque foram previamente usados ​​pelo pipeline “TCoV” para avaliar a ligação geral do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) exibida pelas variantes do SARS-CoV-2 e devido à sua ocorrência frequente em bancos de dados de epítopos. As propriedades antigênicas dos peptídeos mutantes de Wuhan, bem como dos peptídeos BA.1, BA.2, BA.4 ou BA.5, foram comparadas com os 64 alelos HLA-I.

A influência das mutações do Omicron VOC no potencial de imunogenicidade do pMHC também foi avaliada. A equipe combinou preditores de apresentação de antígenos e potencial de reconhecimento de células T para cada peptídeo MHC. Um modelo de rede neural convolucional (CNN) desenvolvido pela equipe chamada TRAP forneceu previsões mais precisas do potencial de reconhecimento de células T para HLA-I exibido por peptídeos de 9 e 10 mer. A equipe treinou uma instanciação TRAP em epítopos de coronavírus para estimar o potencial de reconhecimento de células T em Wuhan em comparação com o pMHC de interesse da Omicron.

Resultados

A equipe descobriu que de 1.380 mutações de alvos de células T CD8+ Wuhan Hu-1, 90 foram produzidas por BA4, 80 por BA.1, 76 por BA.5 e 70 por BA.2. Embora os epítopos com duas ou três mutações também fossem predominantes, as mutações pontuais foram responsáveis ​​pela maioria dessas alterações em cada variação. Para cada variante, a glicoproteína spike foi a fonte da maioria dos epítopos de células T CD8+ que exibiram alterações. Todas as variantes tinham mutações PàL/H em P2 entre os 9-mers. Neste ponto, BA.4 também carrega uma mutação PàS. Substituições de prolina também foram observadas em 10-mers, embora com menor frequência.

Estima-se que os mutantes Omicron BA.1 tenham ligações mais fracas aos alelos MHC-I do que os seus homólogos Wuhan Hu-1. Para garantir que estes resultados não são o resultado de viés HLA no conjunto de dados, foram examinadas as pontuações do netMHCpan. Certos HLAs ligam-se aos seus ligantes em diferentes faixas de nM. Depois de comparar os alvos das células T CD8+ correspondentes a todas as proteínas do SARS-CoV-2, a equipe observou uma tendência semelhante, mas mais fraca. Além disso, os mutantes BA.2, BA.4 e BA.5 mostraram uma ligação esperada mais fraca ao MHC-I em comparação com Wuhan Hu-1.

Ao categorizar dados pareados por supertipo HLA, a equipe descobriu que Wuhan Hu-1 pMHC pode ter maior afinidade de ligação do que o B07 pMHC derivado do pico BA1; No entanto, esta diferença não foi estatisticamente significativa. Juntamente com o HLA-A02 para BA4, a equipe descobriu que os ligantes acoplados ao HLA-A03 e HLA-B07 para BA2 e BA5 estavam gravemente prejudicados. Como quase 25 a 35% da população mundial carrega um alelo do supertipo A02, A03 ou B07, a equipe descobriu que é possível que distúrbios de ligação associados a um determinado pMHC possam afetar a reatividade das células T em pessoas portadoras de um determinado HLA, com variações entre subvariantes.

Em comparação com os seus homólogos de Wuhan Hu-1, os epítopos BA1 exibem uma ligeira perda de imunogenicidade, embora a imunogenicidade esperada das células T tenha sido mantida em todo o mundo após a infecção por Omicron. A imunogenicidade de células T observada dos ligantes HLA-A02, A03, B07 e C01 mostrou uma forte redução. Isto sugeriu que certas mutações de COV baseadas em ômícrons têm efeitos sutis na imunogenicidade das células T que parecem ser dependentes de HLA.

Diploma

No geral, o estudo mostrou um ambiente de impacto diversificado e heterogêneo em relação à variante SARS-CoV-2 Omicron. O estudo apresentou um paradigma que utiliza mutagênese in silico e modelagem de imunogenicidade para prever os resultados de mutações teóricas do SARS-CoV-2.

Esta notícia foi uma revisão de um relatório científico preliminar que não havia sido revisado por pares no momento da publicação. Desde a sua publicação inicial, o relatório científico foi agora revisto por pares e aceite para publicação numa revista académica. Links para os relatórios preliminares e revisados ​​por pares podem ser encontrados na seção Fontes no final deste artigo. Ver fontes

Referências:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Uma abordagem sistêmica para avaliar o impacto das mutações preocupantes da variante SARS-CoV-2 nas respostas das células T CD8+
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.faça: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Revisões de artigos

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.