Efectele mutațiilor existente și teoretice asupra țintelor celulelor T SARS-CoV-2 CD8+

Efectele mutațiilor existente și teoretice asupra țintelor celulelor T SARS-CoV-2 CD8+

Într-un studiu recent publicat în bioRxiv * Server Preprint: Cercetătorii au examinat impactul mutațiilor în variantele de îngrijorare (COV) ale sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) asupra răspunsurilor celulelor T CD8+.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Acest articol de știri a fost o revizuire a unui raport științific preliminar care nu a fost revizuit de colegi la momentul publicării. De la publicarea sa inițială, raportul științific a fost acum revizuit de colegi și acceptat pentru publicare într-o jurnal academic. Link-uri către rapoartele preliminare și revizuite de colegi pot fi găsite în secțiunea Surse de la sfârșitul acestui articol. Vizualizați sursele

fundal

Rezolvarea infecțiilor cu SARS-CoV-2 și dezvoltarea memoriei imunologice adaptive au fost ambele atribuite în principal recunoașterii antigenelor SARS-CoV-2 de către celulele T în urma infecției naturale și/sau vaccinării. Răspunsurile celulelor T specifice SARS-CoV-2 pot avea implicații clinice variabile, iar procesele care controlează contactul celulelor T cu antigenele țintă nu sunt pe deplin înțelese. Acest lucru este valabil mai ales având în vedere evoluția rapidă a virusului, care produce noi variante capabile să se sustragă apărării imune.

Despre studiu

În prezentul studiu, cercetătorii au examinat impactul mutațiilor asupra imunogenității celulelor T CD8+ folosind varianta SARS-CoV-2 Omicron ca organism model.

Echipa a asamblat un grup de 1.380 de peptide SARS-CoV-2 diferite din bazele de date de epitopi pentru a examina efectele mutațiilor actuale asupra epitopilor celulelor T CD8+ specifice SARS-CoV-2. Dintre acestea, 9-mer și 10-mer au fost cele mai comune. Grupul de 1380 de peptide corespunzătoare fiecărui proteom a fost cartografiat pentru a detecta epitopii imunogeni Wuhan Hu-1 mutați în subliniile Omicron BA.1, BA.2, BA.4 și BA.5. În plus, au fost examinate modificări în ambele peptide 9-mer și 10-mer la diferite locații ale secvenței.

Pentru a investiga în mod sistematic efectele mutațiilor actuale asupra manifestării lor, au fost utilizate ținte de celule T CD8+ Wuhan. Valorile de legare a antigenului leucocitar uman (HLA) corespunzătoare fiecărei peptide mutante Wuhan au fost prezise pe 64 de HLA, selectate deoarece au fost utilizate anterior de conducta „TCoV” pentru a evalua legarea complexului major de histocompatibilitate (MHC) afișată de variantele SARS-CoV-2 și datorită apariției lor frecvente în bazele de date epitope. Proprietățile antigenice ale peptidelor mutante Wuhan, precum și ale peptidelor BA.1, BA.2, BA.4 sau BA.5 au fost comparate cu cele 64 de alele HLA-I.

De asemenea, a fost evaluată influența mutațiilor Omicron VOC asupra potențialului de imunogenitate al pMHC. Echipa a combinat predictorii prezentării antigenului și potențialul de recunoaștere a celulelor T pentru fiecare peptidă MHC. Un model de rețea neuronală convoluțională (CNN) dezvoltat de echipa numită TRAP a oferit predicții mai precise ale potențialului de recunoaștere a celulelor T pentru HLA-I afișat de peptidele 9- și 10-mer. Echipa a antrenat o instanțiere TRAP pe epitopii de coronavirus pentru a estima potențialul de recunoaștere a celulelor T în Wuhan în comparație cu Omicron pMHC de interes.

Rezultate

Echipa a descoperit că din 1.380 de mutații ale țintelor celulelor T CD8+ Wuhan Hu-1, 90 au fost produse de BA4, 80 de BA.1, 76 de BA.5 și 70 de BA.2. Deși epitopii cu două sau trei mutații au fost, de asemenea, predominanți, mutațiile punctuale au fost responsabile pentru majoritatea acestor modificări în fiecare variație. Pentru fiecare variantă, glicoproteina cu vârf a fost sursa majorității epitopilor celulelor T CD8+ care au prezentat modificări. Toate variantele au avut mutații PàL/H la P2 printre 9-meri. În acest moment, BA.4 poartă și o mutație PàS. Substituțiile prolinei au fost de asemenea observate în 10-mers, deși mai puțin frecvent.

S-a estimat că mutanții Omicron BA.1 au legături mai slabe la alelele MHC-I decât omologii lor Wuhan Hu-1. Pentru a se asigura că aceste rezultate nu sunt rezultatul părtinirii HLA din setul de date, au fost examinate scorurile netMHCpan. Anumite HLA își leagă liganzii în diferite intervale nM. După compararea țintelor de celule T CD8+ corespunzătoare tuturor proteinelor SARS-CoV-2, echipa a observat o tendință similară, dar mai slabă. În plus, mutanții BA.2, BA.4 și BA.5 au prezentat o legare așteptată mai slabă de MHC-I comparativ cu Wuhan Hu-1.

Prin clasificarea datelor pereche în funcție de supertipul HLA, echipa a descoperit că pMHC Wuhan Hu-1 poate avea o afinitate de legare mai mare decât pMHC B07 derivat din vârful BA1; Cu toate acestea, această diferență nu a fost semnificativă statistic. Împreună cu HLA-A02 pentru BA4, echipa a descoperit că liganzii cuplati la HLA-A03 și HLA-B07 pentru BA2 și BA5 au fost sever afectați. Deoarece aproape 25 până la 35% din populația lumii poartă o alele de supertip A02, A03 sau B07, echipa a descoperit că este posibil ca tulburările de legare asociate cu un anumit pMHC să poată afecta reactivitatea celulelor T la persoanele care poartă un anumit HLA, cu variații între subvariante.

În comparație cu omologii lor Wuhan Hu-1, epitopii BA1 prezintă o ușoară pierdere a imunogenității, deși imunogenitatea așteptată a celulelor T a fost păstrată la nivel mondial după infecția cu Omicron. Imunogenitatea celulelor T observată a liganzilor HLA-A02, A03, B07 și C01 a arătat o reducere puternică. Acest lucru a sugerat că anumite mutații VOC bazate pe omicron au efecte subtile asupra imunogenității celulelor T care par a fi dependente de HLA.

Diplomă

În general, studiul a arătat un mediu de impact divers și eterogen în ceea ce privește varianta SARS-CoV-2 Omicron. Studiul a prezentat o paradigmă care utilizează mutageneza in silico și modelarea imunogenității pentru a prezice rezultatele mutațiilor teoretice ale SARS-CoV-2.

Acest articol de știri a fost o revizuire a unui raport științific preliminar care nu a fost revizuit de colegi la momentul publicării. De la publicarea sa inițială, raportul științific a fost acum revizuit de colegi și acceptat pentru publicare într-o jurnal academic. Link-uri către rapoartele preliminare și revizuite de colegi pot fi găsite în secțiunea Surse de la sfârșitul acestui articol. Vizualizați sursele

Referinte:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  O abordare sistemică pentru a evalua impactul mutațiilor variantei SARS-CoV-2 care prezintă motive de îngrijorare asupra răspunsurilor celulelor T CD8+
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Revizuirile articolului

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.