Účinky existujúcich a teoretických mutácií na SARS-CoV-2 CD8+ T bunkové ciele

Účinky existujúcich a teoretických mutácií na SARS-CoV-2 CD8+ T bunkové ciele

V nedávnej štúdii publikovanej v bioRxiv * Predtlačový server: Výskumníci skúmali vplyv mutácií v závažných variantoch akútneho respiračného syndrómu koronavírusu 2 (SARS-CoV-2) (VOC) na reakcie CD8+ T buniek.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Tento spravodajský článok bol recenziou predbežnej vedeckej správy, ktorá nebola v čase uverejnenia recenzovaná. Od svojho počiatočného zverejnenia bola vedecká správa teraz recenzovaná a prijatá na publikovanie v akademickom časopise. Odkazy na predbežné a recenzované správy nájdete v časti Zdroje na konci tohto článku. Zobraziť zdroje

pozadia

Vyriešenie infekcií SARS-CoV-2 a rozvoj adaptívnej imunologickej pamäte sa pripisujú predovšetkým rozpoznaniu antigénov SARS-CoV-2 T bunkami po prirodzenej infekcii a/alebo očkovaní. Reakcie T buniek špecifické pre SARS-CoV-2 môžu mať rôzne klinické dôsledky a procesy, ktoré kontrolujú kontakt T buniek s cieľovými antigénmi, nie sú úplne pochopené. To platí najmä vzhľadom na rýchly vývoj vírusu, ktorý produkuje nové varianty schopné vyhnúť sa imunitnej obrane.

O štúdiu

V tejto štúdii výskumníci skúmali vplyv mutácií na imunogenicitu CD8+ T buniek pomocou variantu SARS-CoV-2 Omicron ako modelového organizmu.

Tím zostavil súbor 1 380 rôznych SARS-CoV-2 peptidov z epitopových databáz, aby preskúmal účinky súčasných mutácií na SARS-CoV-2-špecifické CD8+ T bunkové epitopy. Spomedzi nich boli najbežnejšie 9-mer a 10-mer. Súbor 1380 peptidov zodpovedajúcich každému proteómu bol zmapovaný na detekciu imunogénnych Wuhan Hu-1 epitopov mutovaných v Omicron sublíniách BA.1, BA.2, BA.4 a BA.5. Okrem toho sa skúmali modifikácie v 9-mérových aj 10-mérnych peptidoch na rôznych miestach sekvencie.

Na systematické skúmanie účinkov súčasných mutácií na ich prejavy sa použili ciele Wuhan CD8+ T buniek. Väzbové metriky ľudského leukocytového antigénu (HLA) zodpovedajúce každému mutantnému peptidu Wuhan boli predpovedané na 64 HLA, vybraných preto, že ich predtým používalo potrubie „TCoV“ na posúdenie celkovej väzby hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) zobrazené variantmi SARS-CoV-2 a kvôli ich častému výskytu v databázach epitopov. Antigénne vlastnosti Wuhan mutantných peptidov, ako aj BA.1, BA.2, BA.4 alebo BA.5 peptidov sa porovnávali so 64 alelami HLA-I.

Hodnotil sa aj vplyv mutácií Omicron VOC na potenciál imunogenity pMHC. Tím skombinoval prediktory prezentácie antigénu a potenciál rozpoznávania T buniek pre každý peptid MHC. Model konvolučnej neurónovej siete (CNN) vyvinutý tímom s názvom TRAP poskytol presnejšie predpovede potenciálu rozpoznávania T buniek pre HLA-I zobrazený 9- a 10-mérnymi peptidmi. Tím trénoval konkretizáciu TRAP na epitopoch koronavírusu, aby odhadol potenciál rozpoznávania T buniek vo Wuhan v porovnaní s požadovaným Omicron pMHC.

Výsledky

Tím zistil, že z 1380 mutácií Wuhan Hu-1 CD8+ T bunkových cieľov bolo 90 produkovaných BA4, 80 BA.1, 76 BA.5 a 70 BA.2. Hoci epitopy s dvoma alebo tromi mutáciami boli tiež prevládajúce, za väčšinu týchto zmien v každej variácii boli zodpovedné jednobodové mutácie. Pre každý variant bol vrcholový glykoproteín zdrojom väčšiny CD8+ T bunkových epitopov, ktoré vykazovali zmeny. Všetky varianty mali PàL/H mutácie na P2 medzi 9-mérmi. V tomto bode BA.4 tiež nesie PàS mutáciu. Substitúcie prolínu sa pozorovali aj u 10-mérov, aj keď menej často.

Odhaduje sa, že mutanty Omicron BA.1 majú slabšie väzby na alely MHC-I ako ich náprotivky Wuhan Hu-1. Aby sa zabezpečilo, že tieto výsledky nie sú výsledkom skreslenia HLA v súbore údajov, skúmali sa skóre netMHCpan. Niektoré HLA viažu svoje ligandy v rôznych rozsahoch nM. Po porovnaní cieľov CD8+ T buniek zodpovedajúcich všetkým proteínom SARS-CoV-2 tím pozoroval podobný, ale slabší trend. Okrem toho mutanty BA.2, BA.4 a BA.5 vykazovali slabšiu očakávanú väzbu na MHC-I v porovnaní s Wuhan Hu-1.

Kategorizáciou párových údajov podľa supertypu HLA tím zistil, že Wuhan Hu-1 pMHC môže mať väčšiu väzbovú afinitu ako B07 pMHC odvodený z hrotov BA1; Tento rozdiel však nebol štatisticky významný. Spolu s HLA-A02 pre BA4 tím zistil, že ligandy spojené s HLA-A03 a HLA-B07 pre BA2 a BA5 boli vážne poškodené. Keďže takmer 25 až 35 % svetovej populácie je nositeľmi alely supertypu A02, A03 alebo B07, tím zistil, že je možné, že poruchy viazania spojené s konkrétnym pMHC môžu ovplyvniť reaktivitu T buniek u ľudí nesúcich konkrétnu HLA s variáciami medzi podvariantami.

V porovnaní s ich Wuhan Hu-1 náprotivkami, BA1 epitopy vykazujú miernu stratu imunogenicity, hoci očakávaná imunogenicita T buniek bola zachovaná na celom svete po infekcii Omicron. Pozorovaná imunogenicita T-buniek ligandov HLA-A02, A03, B07 a C01 ukázala silné zníženie. To naznačuje, že určité mutácie VOC založené na omikrónoch majú jemné účinky na imunogenicitu T buniek, ktoré sa zdajú byť závislé od HLA.

Diplom

Štúdia celkovo ukázala rôznorodé a heterogénne vplyvové prostredie, pokiaľ ide o variant SARS-CoV-2 Omicron. Štúdia predstavila paradigmu, ktorá využíva in silico mutagenézu a modelovanie imunogenicity na predpovedanie výsledkov teoretických mutácií SARS-CoV-2.

Tento spravodajský článok bol recenziou predbežnej vedeckej správy, ktorá nebola v čase uverejnenia recenzovaná. Od svojho počiatočného zverejnenia bola vedecká správa teraz recenzovaná a prijatá na publikovanie v akademickom časopise. Odkazy na predbežné a recenzované správy nájdete v časti Zdroje na konci tohto článku. Zobraziť zdroje

Referencie:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Systémový prístup na posúdenie vplyvu mutácií variantu SARS-CoV-2, ktoré vyvoláva obavy, na reakcie CD8+ T buniek
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Revízie článku

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.