Učinki obstoječih in teoretičnih mutacij na tarče T celic CD8+ SARS-CoV-2

Učinki obstoječih in teoretičnih mutacij na tarče T celic CD8+ SARS-CoV-2

V nedavni študiji, objavljeni v bioRxiv * Strežnik prednatisa: Raziskovalci so preučili vpliv mutacij v zaskrbljujočih različicah koronavirusa 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2) (HOS) na odzive T celic CD8+.

Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock

Ta članek je bil pregled predhodnega znanstvenega poročila, ki v času objave ni bilo strokovno pregledano. Od prve objave je bilo znanstveno poročilo strokovno pregledano in sprejeto za objavo v akademski reviji. Povezave do predhodnih in strokovno pregledanih poročil lahko najdete v razdelku Viri na koncu tega članka. Ogled virov

ozadje

Razrešitev okužb SARS-CoV-2 in razvoj adaptivnega imunološkega spomina sta bila pripisana predvsem prepoznavanju antigenov SARS-CoV-2 s celicami T po naravni okužbi in/ali cepljenju. Odzivi celic T, specifični za SARS-CoV-2, imajo lahko različne klinične posledice in procesi, ki nadzorujejo stik celic T s ciljnimi antigeni, niso popolnoma razumljeni. To še posebej velja glede na hiter razvoj virusa, ki proizvaja nove različice, ki se lahko izognejo imunski obrambi.

O študiju

V tej študiji so raziskovalci preučevali vpliv mutacij na imunogenost celic T CD8+ z uporabo različice SARS-CoV-2 Omicron kot modelnega organizma.

Ekipa je sestavila zbirko 1380 različnih peptidov SARS-CoV-2 iz baz podatkov o epitopih, da bi preučila učinke trenutnih mutacij na epitope CD8+ celic T, specifične za SARS-CoV-2. Med temi sta bila najpogostejša 9-mer in 10-mer. Skupina 1380 peptidov, ki ustreza vsakemu proteomu, je bila preslikana za odkrivanje imunogenih epitopov Wuhan Hu-1, mutiranih v podlinijah Omicron BA.1, BA.2, BA.4 in BA.5. Poleg tega so bile preučene modifikacije 9-mernih in 10-mernih peptidov na različnih lokacijah zaporedja.

Za sistematično raziskovanje učinkov trenutnih mutacij na njihovo manifestacijo so bile uporabljene tarče T celic CD8+ Wuhan. Meritve vezave humanega levkocitnega antigena (HLA), ki ustrezajo vsakemu mutantnemu peptidu Wuhan, so bile predvidene na 64 HLA, izbranih, ker jih je predhodno uporabljal cevovod »TCoV« za oceno splošne vezave glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC), ki jo prikazujejo različice SARS-CoV-2, in zaradi njihove pogoste pojavnosti v zbirkah podatkov o epitopih. Antigenske lastnosti mutantnih peptidov iz Wuhana ter peptidov BA.1, BA.2, BA.4 ali BA.5 so primerjali s 64 aleli HLA-I.

Ocenjen je bil tudi vpliv mutacij Omicron VOC na potencial imunogenosti pMHC. Ekipa je združila napovedovalce predstavitve antigena in potenciala prepoznavanja celic T za vsak peptid MHC. Model konvolucijske nevronske mreže (CNN), ki ga je razvila skupina TRAP, je zagotovil natančnejše napovedi potenciala prepoznavanja celic T za HLA-I, ki ga prikazujejo 9- in 10-merni peptidi. Ekipa je usposobila instanciacijo TRAP na epitopih koronavirusa, da bi ocenila potencial prepoznavanja celic T v Wuhanu v primerjavi z Omicron pMHC, ki nas zanima.

Rezultati

Skupina je ugotovila, da je od 1.380 mutacij tarč T celic CD8+ Wuhan Hu-1 90 povzročil BA4, 80 BA.1, 76 BA.5 in 70 BA.2. Čeprav so prevladovali tudi epitopi z dvema ali tremi mutacijami, so bile enotočkovne mutacije odgovorne za večino teh sprememb v vsaki variaciji. Za vsako različico je bil spike glikoprotein vir večine epitopov celic CD8+ T, ki so pokazali spremembe. Vse različice so imele mutacije PàL/H pri P2 med 9-meri. Na tej točki BA.4 nosi tudi mutacijo PàS. Prolinske substitucije so opazili tudi v 10-merih, čeprav manj pogosto.

Ocenjeno je bilo, da imajo mutanti Omicron BA.1 šibkejše vezave na alele MHC-I kot njihovi dvojniki Wuhan Hu-1. Da bi zagotovili, da ti rezultati niso posledica pristranskosti HLA v naboru podatkov, so bili pregledani rezultati netMHCpan. Določeni HLA vežejo svoje ligande v različnih nM območjih. Po primerjavi tarč celic CD8+ T, ki ustrezajo vsem proteinom SARS-CoV-2, je skupina opazila podoben, a šibkejši trend. Poleg tega so mutanti BA.2, BA.4 in BA.5 pokazali šibkejšo pričakovano vezavo na MHC-I v primerjavi z Wuhan Hu-1.

S kategorizacijo seznanjenih podatkov po supertipu HLA je ekipa odkrila, da ima Wuhan Hu-1 pMHC lahko večjo vezavno afiniteto kot B07 pMHC, pridobljen iz konice BA1; Vendar ta razlika ni bila statistično pomembna. Skupaj s HLA-A02 za BA4 je ekipa odkrila, da so bili ligandi, povezani s HLA-A03 in HLA-B07 za BA2 in BA5, resno prizadeti. Ker ima skoraj 25 do 35 % svetovnega prebivalstva alel supertipa A02, A03 ali B07, je ekipa ugotovila, da je možno, da bi motnje vezave, povezane z določenim pMHC, lahko vplivale na reaktivnost celic T pri ljudeh, ki nosijo določen HLA, z variacijami med podvariantami.

V primerjavi z njihovimi primerki Wuhan Hu-1 kažejo epitopi BA1 rahlo izgubo imunogenosti, čeprav se je pričakovana imunogenost celic T ohranila po vsem svetu po okužbi z Omikronom. Opažena T-celična imunogenost ligandov HLA-A02, A03, B07 in C01 je pokazala močno zmanjšanje. To je nakazovalo, da imajo nekatere mutacije VOC na osnovi omikrona subtilne učinke na imunogenost celic T, za katere se zdi, da so odvisne od HLA.

Diploma

Na splošno je študija pokazala raznoliko in heterogeno vplivno okolje glede na različico SARS-CoV-2 Omicron. Študija je predstavila paradigmo, ki uporablja mutagenezo in silico in modeliranje imunogenosti za napovedovanje rezultatov teoretičnih mutacij SARS-CoV-2.

Ta članek je bil pregled predhodnega znanstvenega poročila, ki v času objave ni bilo strokovno pregledano. Od prve objave je bilo znanstveno poročilo strokovno pregledano in sprejeto za objavo v akademski reviji. Povezave do predhodnih in strokovno pregledanih poročil lahko najdete v razdelku Viri na koncu tega članka. Ogled virov

Reference:

• Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.

  Sistemski pristop za oceno vpliva zaskrbljujočih mutacij različice SARS-CoV-2 na odzive CD8+ celic T
  Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1

• Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
  Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.

Revizije člankov

• 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.