Suche
Mein Konto
Effekterna av befintliga och teoretiska mutationer på SARS-CoV-2 CD8+ T-cellsmål
I en nyligen publicerad studie publicerad på bioRxiv* preprint-server: Forskare undersökte effekten av mutationer i allvarliga akuta respiratoriska syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) varianter av oro (VOC) på CD8+ T-cellsvar. Studie: En systemansats för att bedöma effekten av oroande mutationer av SARS-CoV-2-variant på CD8+ T-cellssvar. Bildkälla: Kateryna Kon/Shutterstock Den här nyhetsartikeln var en recension av en preliminär vetenskaplig rapport som inte hade granskats av experter vid tidpunkten för publiceringen. Sedan den första publiceringen har den vetenskapliga rapporten nu granskats och godkänts för publicering i en akademisk tidskrift. Länkar till de preliminära och expertgranskade rapporterna finns...
Effekterna av befintliga och teoretiska mutationer på SARS-CoV-2 CD8+ T-cellsmål
I en nyligen publicerad studie publicerad i bioRxiv * Preprint-server: Forskare undersökte effekten av mutationer i allvarliga akuta respiratoriska syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) varianter av oro (VOC) på CD8+ T-cellsvar.
Studie: Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen besorgniserregender Mutationen der SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen. Bildquelle: Kateryna Kon/Shutterstock
Den här nyhetsartikeln var en recension av en preliminär vetenskaplig rapport som inte hade granskats av experter vid tidpunkten för publiceringen. Sedan den första publiceringen har den vetenskapliga rapporten nu granskats och godkänts för publicering i en akademisk tidskrift. Länkar till de preliminära och expertgranskade rapporterna finns i avsnittet Källor i slutet av den här artikeln. Visa källor
bakgrund
Upplösningen av SARS-CoV-2-infektioner och utvecklingen av adaptivt immunologiskt minne har båda främst tillskrivits igenkännandet av SARS-CoV-2-antigener av T-celler efter naturlig infektion och/eller vaccination. SARS-CoV-2-specifika T-cellssvar kan ha varierande kliniska implikationer och de processer som kontrollerar T-cellskontakt med målantigener är inte helt klarlagda. Detta gäller särskilt med tanke på den snabba utvecklingen av viruset, som producerar nya varianter som kan undvika immunförsvar.
Om studien
I den aktuella studien undersökte forskarna effekten av mutationer på immunogeniciteten hos CD8+ T-celler med användning av SARS-CoV-2 Omicron-varianten som modellorganism.
Teamet samlade en pool av 1 380 olika SARS-CoV-2-peptider från epitopdatabaser för att undersöka effekterna av nuvarande mutationer på SARS-CoV-2-specifika CD8+ T-cellsepitoper. Bland dessa var 9-mer och 10-mer vanligast. Poolen av 1380 peptider som motsvarar varje proteom kartlades för att detektera immunogena Wuhan Hu-1-epitoper muterade i Omicron-sublinjerna BA.1, BA.2, BA.4 och BA.5. Dessutom undersöktes modifieringar i både 9-mer och 10-mer peptider vid olika sekvensplatser.
För att systematiskt undersöka effekterna av nuvarande mutationer på deras manifestation användes Wuhan CD8+ T-cellsmål. Bindningsmåtten för humant leukocytantigen (HLA) som motsvarar varje mutant peptid från Wuhan förutspåddes på 64 HLA, utvalda eftersom de tidigare använts av "TCoV"-pipelinen för att bedöma den övergripande bindningen för major histocompatibility complex (MHC) som visas av SARS-CoV-2-varianter och på grund av deras frekventa förekomst i epitopdatabaser. De antigena egenskaperna hos Wuhan-mutantpeptiderna såväl som BA.1-, BA.2-, BA.4- eller BA.5-peptiderna jämfördes med de 64 HLA-I-allelerna.
Inverkan av Omicron VOC-mutationer på immunogenicitetspotentialen hos pMHC bedömdes också. Teamet kombinerade prediktorer för antigenpresentation och T-celligenkänningspotential för varje peptid MHC. En modell för konvolutionellt neuralt nätverk (CNN) utvecklad av teamet kallad TRAP gav mer exakta förutsägelser om T-celligenkänningspotential för HLA-I som visas av 9- och 10-mer peptider. Teamet tränade en TRAP-instansering på koronavirusepitoper för att uppskatta potentialen för T-celligenkänning i Wuhan jämfört med Omicron pMHC av intresse.
Resultat
Teamet fann att av 1 380 mutationer av Wuhan Hu-1 CD8+ T-cellmål producerades 90 av BA4, 80 av BA.1, 76 av BA.5 och 70 av BA.2. Även om epitoper med två eller tre mutationer också var dominerande, var enpunktsmutationer ansvariga för majoriteten av dessa förändringar i varje variation. För varje variant var spikglykoprotein källan till de flesta CD8+ T-cellsepitoper som uppvisade förändringar. Alla varianter hade PàL/H-mutationer vid P2 bland 9-mererna. Vid denna tidpunkt bär BA.4 också en PàS-mutation. Prolinsubstitutioner observerades också i 10-merer, fastän mindre frekvent.
Omicron BA.1-mutanter uppskattades ha svagare bindningar till MHC-I-alleler än deras Wuhan Hu-1-motsvarigheter. För att säkerställa att dessa resultat inte är resultatet av HLA-bias i datamängden, undersöktes netMHCpan-rankingpoäng. Vissa HLA binder sina ligander i olika nM-intervall. Efter att ha jämfört CD8+ T-cellsmål motsvarande alla SARS-CoV-2-proteiner, observerade teamet en liknande men svagare trend. Vidare visade mutanterna BA.2, BA.4 och BA.5 svagare förväntad bindning till MHC-I jämfört med Wuhan Hu-1.
Genom att kategorisera parade data efter HLA-supertyp upptäckte teamet att Wuhan Hu-1 pMHC kan ha större bindningsaffinitet än BA1 spik-härledd B07 pMHC; Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant. Tillsammans med HLA-A02 för BA4 upptäckte teamet att ligander kopplade till HLA-A03 och HLA-B07 för BA2 och BA5 var allvarligt försämrade. Eftersom nästan 25 till 35 % av världens befolkning bär på en A02-, A03- eller B07-allel av supertyp, fann teamet att det är möjligt att bindningsstörningar associerade med en viss pMHC kan påverka T-cellsreaktivitet hos personer som bär på en viss HLA, med variationer mellan subvarianter.
Jämfört med deras Wuhan Hu-1-motsvarigheter uppvisar BA1-epitoper en liten förlust av immunogenicitet, även om förväntad T-cellsimmunogenicitet bibehölls över hela världen efter Omicron-infektion. Den observerade T-cellsimmunogeniciteten för HLA-A02, A03, B07 och C01 ligander visade en stark minskning. Detta antydde att vissa omikronbaserade VOC-mutationer har subtila effekter på immunogeniciteten hos T-celler som verkar vara HLA-beroende.
Diplom
Sammantaget visade studien en mångfaldig och heterogen miljö med avseende på SARS-CoV-2 Omicron-varianten. Studien presenterade ett paradigm som använder kiselmutagenes och immunogenicitetsmodellering för att förutsäga resultaten av teoretiska SARS-CoV-2-mutationer.
Den här nyhetsartikeln var en recension av en preliminär vetenskaplig rapport som inte hade granskats av experter vid tidpunkten för publiceringen. Sedan den första publiceringen har den vetenskapliga rapporten nu granskats och godkänts för publicering i en akademisk tidskrift. Länkar till de preliminära och expertgranskade rapporterna finns i avsnittet Källor i slutet av den här artikeln. Visa källor
Referenser:
- Vorläufiger wissenschaftlicher Bericht.
En systemmetod för att bedöma effekten av oroande mutationer av SARS-CoV-2-variant på CD8+ T-cellssvar
Paul R. Buckley, Chloe Hyun-Jung Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons, Hashem Koohy. bioRxiv. 2022.doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.21.513200 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.21.513200v1 - Von Experten begutachteter und veröffentlichter wissenschaftlicher Bericht.
Buckley, Paul R., Chloe H. Lee, Agne Antanaviciute, Alison Simmons und Hashem Koohy. 2023. „Ein Systemansatz zur Bewertung der Auswirkungen von Mutationen der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante auf CD8+-T-Zell-Reaktionen“, März. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005. https://doi.org/10.1093/immadv/ltad005.
Artikelrevisioner
- 16. Mai 2023 – Das vorab gedruckte vorläufige Forschungspapier, auf dem dieser Artikel basiert, wurde zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift angenommen. Dieser Artikel wurde entsprechend bearbeitet und enthält nun einen Link zum endgültigen, von Experten begutachteten Artikel, der jetzt im Abschnitt „Quellen“ angezeigt wird.