Udvikling af patogener under vaccinationsprogrammer

Udvikling af patogener under vaccinationsprogrammer

En nylig udgivelse i PLOS biologi opsummerede den nuværende forståelse af patogenudvikling.

Studie: Pathogenentwicklung während Impfkampagnen. Bildquelle: nobeastsofierce/Shutterstock

Patogentilpasning opstår, når nye varianter opnår større fitness end deres forgængere i det nuværende miljø. Værtsimmunitet, uanset om det er gennem vaccination eller infektion, kan forme det eksisterende levested for patogener. Den hastighed, hvormed nye varianter af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) er dukket op, og omfanget af den globale SARS-CoV-2-vaccinationsindsats har rejst spørgsmål om virkningen af ​​vaccination på virusudviklingen.

Den tidsmæssige evolutionære dynamik af nye patogener kan strække sig over to faser. I den første fase er værterne immunnaive, og selektion begunstiger tilpasning til disse værter. I den anden fase erhverver værtspopulationen gradvist immunologisk hukommelse gennem infektion eller vaccination, og der sker selektionsskift, som favoriserer tilpasning til disse immunologisk forberedte værter. I denne undersøgelse undersøgte forskere, hvordan patogener udvikler sig i nye værter, når værterne er immunologisk primet.

Tilpasning af patogener og mekanismer

Tilpasningen af ​​patogener til immun-naive og immun-primede værter afhænger af fremkomsten af ​​nye varianter og deres egnethed i forskellige værter. Fitness kunne beregnes ved hjælp af absolutte og relative vækstrater. Den absolutte vækstrate af infektioner er med til at bestemme, om en variant kan spredes i befolkningen. I modsætning hertil indikerer den relative væksthastighed, om varianten kunne stige i frekvens og fortrænge den aktuelt dominerende variant, nemlig vildtypen.

For at en variant kan spredes gennem befolkningen, skal den absolutte vækstrate være positiv. Selektionskoefficienten (forskellen mellem væksthastighederne for variant og vildtype) skal være positiv for at en variant kan øge dens relative frekvens. Varianter kan spredes mellem værter gennem immununddragelse, undertrykkelse, udnyttelse og livshistorietilpasninger, blandt andre metoder.

Funktioner såsom øget affinitet for værtsreceptorer, ændret latens, store burststørrelser og ændringer i vævstropisme understøtter disse mekanismer. I tilfælde, hvor værtens død eller hospitalsindlæggelse begrænser overførslen af ​​patogenet, kan immunitet induceret af infektion eller vaccination øge overførslen ved at reducere sygdommens sværhedsgrad. Disse ideer fører til klassificering af immunitetstilpassede varianter på to måder.

For det første er en immunitetstilpasset variant en generalist, når den er tilpasset naive værtspopulationer. Derimod er en immuntilpasset variant en specialist, hvis den er dårligt tilpasset naive værter. En anden måde at kategorisere på er at vurdere, om den absolutte væksthastighed lettes eller hæmmes af immunologisk priming. Den absolutte væksthastighed for en immunitetsunderstøttet variant stiger med stigende andel af primede værter, mens den falder for immunitetshæmmede varianter.

Immunitet reducerer omfanget af patogenreplikation på to måder. Immunresponset minimerer patogenbelastningen og fjerner hurtigt infektion i primede værter. Den høje andel af forberedte værter i en population reducerer hyppigheden af ​​inficerede værter. Effektive vacciner og deres hurtige introduktion begrænser fremkomsten af ​​nye varianter; Tilpasning til patogener kan dog øges på grund af utætte vacciner, der ikke fuldstændig forhindrer infektion, og på grund af kroniske infektioner i immunkompromitterede værter.

Bemærkelsesværdigt er mange vacciner ikke blevet påvirket af patogentilpasning. Det er blevet spekuleret i, at den manglende tilpasning skyldes to karakteristika forbundet med vaccination. For det første, fordi vaccination er profylaktisk, kan det begrænse antallet af patogener i vaccinerede værter og begrænse fremkomsten/overførslen af ​​nye varianter. For det andet udløser vacciner generelt immunreaktioner mod flere mål for patogenet, hvilket gør det vanskeligt for patogenet at undgå immunreaktionerne.

Implikationer for SARS-CoV-2

Eksperimentel evolution er den direkte måde at studere, hvordan vacciner påvirker tilpasningen til patogener. Kun én undersøgelse har brugt denne tilgang, mens de fleste andre er observationsstudier og fokuserer på patogener med en langvarig tilknytning til værter. Akkumulerende beviser tyder på hurtig adaptiv udvikling af SARS-CoV-2. Epidemiologiske data indikerer, at de fleste immunitetstilpassede SARS-CoV-2-varianter er immunitetshæmmede generalister.

Hyppigheden af ​​Delta-varianten steg i lande med høje og lave vaccinationsrater, hvilket tyder på, at det er en generalistvariant. Den nyere Omicron-variant ser også ud til at være immunhæmmet, selvom det stadig mangler at blive afklaret, om Omicron-(sub-)varianterne er specialister eller generalister. Ingen immunitetsmedierede SARS-CoV-2-varianter er dukket op til dato, og det er muligt, at sådanne varianter aldrig ville dukke op afhængigt af den tilgængelige genetiske variation.

Ikke desto mindre er specialiserede varianter sandsynlige, da SARS-CoV-2 gennemgår yderligere tilpasning som reaktion på immunologisk priming. Derudover kan næste generations vacciner eller modificerede vaccinationsplaner være nødvendige i fremtiden for at bekæmpe udviklingen af ​​SARS-CoV-2. Adskillige vacciner mod SARS-CoV-2 er blevet brugt, og vaccinationsplanerne bliver løbende justeret.

Hvis denne diversitet fører til immunologisk heterogenitet i befolkningen, ville naturlig selektion favorisere forskellige varianter på forskellige tidspunkter/steder eller tillade flere varianter at eksistere side om side. Det er derfor altafgørende at optimere vaccinationsprogrammer til løbende at indeholde infektioner. Jo mere en vaccine kan undertrykke transmission, målrette mod forskellige epitoper og effektivt hæmme infektion og replikation i værten, jo bedre ville det være at reducere patogenets tilpasningshastighed.

Afsluttende bemærkninger

I de tidlige stadier af pandemier kan der forventes en stigende hyppighed af generalistiske varianter. Senere involverer patogenudvikling tilpasninger til immun-primede værter og et fald i tilpasning til naive værter. Immunitet kunne hæmme både generalister og specialister, idet væksthastigheden falder, efterhånden som andelen af ​​primede værter stiger.

SARS-CoV-2-varianterne er indtil videre blevet immunhæmmet, og mange af dem er generalister, hvis hyppighed ville være steget uanset vaccinationsindsats. På et tidspunkt kan yderligere tilpasning ske gennem spredning af specialister, selvom om de bliver immunitetshæmmende eller immunitetsfremmende vil afhænge af virale mutationer.

Reference:

• Day T, Kennedy DA, Read AF, Gandon S. (2022). Pathogenentwicklung während Impfkampagnen. PLoS-Biologie. doi: 10.1371/journal.pbio.3001804 https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001804