Razvoj patogena tijekom programa cijepljenja

Razvoj patogena tijekom programa cijepljenja

Nedavna publikacija u PLOS biologija sažeo je trenutno razumijevanje evolucije patogena.

Studie: Pathogenentwicklung während Impfkampagnen. Bildquelle: nobeastsofierce/Shutterstock

Prilagodba patogena događa se kada nove varijante steknu veću sposobnost od svojih prethodnika u trenutnom okruženju. Imunitet domaćina, bilo putem cijepljenja ili infekcije, mogao bi oblikovati postojeće stanište za patogene. Brzina kojom su se pojavile nove varijante teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirus 2 (SARS-CoV-2) i razmjer globalnih napora za cijepljenje protiv SARS-CoV-2 potaknuli su pitanja o utjecaju cijepljenja na evoluciju virusa.

Vremenska evolucijska dinamika novih patogena može obuhvaćati dvije faze. U prvoj fazi domaćini su imuni naivni i selekcija favorizira prilagodbu na te domaćine. U drugoj fazi, populacija domaćina postupno stječe imunološku memoriju putem infekcije ili cijepljenja, a dolazi do pomaka u selekciji koji pogoduju prilagodbi tim imunološki pripremljenim domaćinima. U ovoj studiji istraživači su ispitivali kako se patogeni razvijaju u novim domaćinima kada su domaćini imunološki pripremljeni.

Prilagodba uzročnika i mehanizmi

Prilagodba patogena na imuno-naivne i imuno-primirane domaćine ovisi o pojavi novih varijanti i njihovoj prikladnosti u različitim domaćinima. Fitness se može izračunati pomoću apsolutnih i relativnih stopa rasta. Apsolutna stopa rasta infekcija pomaže odrediti može li se varijanta proširiti u populaciji. Nasuprot tome, relativna stopa rasta pokazuje bi li varijanta mogla povećati učestalost i istisnuti trenutno dominantnu varijantu, odnosno divlji tip.

Da bi se varijanta proširila kroz populaciju, apsolutna stopa rasta mora biti pozitivna. Koeficijent selekcije (razlika između stopa rasta varijante i divljeg tipa) mora biti pozitivan da bi varijanta povećala svoju relativnu učestalost. Varijante bi se mogle širiti između domaćina putem imunološke evazije, potiskivanja, iskorištavanja i prilagodbi povijesti života, između ostalih metoda.

Značajke kao što su povećani afinitet za receptore domaćina, promijenjena latencija, velike veličine praska i promjene u tropizmu tkiva podupiru ove mehanizme. U slučajevima kada smrt domaćina ili hospitalizacija ograničavaju prijenos patogena, imunitet izazvan infekcijom ili cijepljenjem mogao bi poboljšati prijenos smanjenjem ozbiljnosti bolesti. Ove ideje dovode do klasificiranja varijanti prilagođenih imunitetu na dva načina.

Prvo, varijanta prilagođena imunitetu je generalistička kada je prilagođena naivnim populacijama domaćina. Nasuprot tome, imunološki prilagođena varijanta je stručnjak ako je slabo prilagođena naivnim domaćinima. Drugi način kategorizacije je procijeniti je li apsolutna stopa rasta olakšana ili inhibirana imunološkim početnim procesom. Apsolutna stopa rasta varijante podržane imunitetom raste s povećanjem udjela primamiranih domaćina, dok se smanjuje za varijante inhibirane imunitetom.

Imunitet smanjuje opseg replikacije patogena na dva načina. Imunološki odgovor minimizira opterećenje patogena i brzo uklanja infekciju u primamiranih domaćina. Visok udio pripremljenih domaćina u populaciji smanjuje učestalost zaraženih domaćina. Učinkovita cjepiva i njihovo brzo uvođenje ograničavaju pojavu novih varijanti; Međutim, prilagodba na patogene mogla bi se povećati zbog nepropusnih cjepiva koja ne sprječavaju u potpunosti infekciju i zbog kroničnih infekcija kod imunokompromitiranih domaćina.

Zanimljivo je da na mnoga cjepiva nije utjecala prilagodba patogena. Nagađalo se da je nedostatak prilagodbe posljedica dviju karakteristika povezanih s cijepljenjem. Prvo, budući da je cijepljenje profilaktičko, ono može ograničiti broj patogena kod cijepljenih domaćina i ograničiti pojavu/prijenos novih varijanti. Drugo, cjepiva općenito pokreću imunološki odgovor protiv višestrukih meta patogena, što otežava patogenu izbjegavanje imunoloških odgovora.

Implikacije za SARS-CoV-2

Eksperimentalna evolucija izravan je način proučavanja kako cjepiva utječu na prilagodbu na patogene. Samo je jedna studija koristila ovaj pristup, dok su većina ostalih opservacijske studije i usredotočene su na patogene s dugotrajnom povezanosti s domaćinima. Nagomilani dokazi sugeriraju brzu adaptivnu evoluciju SARS-CoV-2. Epidemiološki podaci pokazuju da su većina varijanti SARS-CoV-2 prilagođene imunološkom sustavu općenito inhibirani imunitetom.

Učestalost Delta varijante porasla je u zemljama s visokom i niskom stopom procijepljenosti, što sugerira da se radi o generalističkoj varijanti. Čini se da je novija varijanta Omikrona također imunološki inhibirana, iako još treba razjasniti jesu li (pod)varijante Omikrona specijalisti ili generalisti. Do danas se nisu pojavile varijante SARS-CoV-2 posredovane imunitetom, a moguće je da se takve varijante nikada ne bi pojavile ovisno o dostupnim genetskim varijacijama.

Unatoč tome, specijalizirane varijante su vjerojatne jer SARS-CoV-2 prolazi daljnju prilagodbu kao odgovor na imunološku pripremu. Osim toga, u budućnosti će možda biti potrebna cjepiva sljedeće generacije ili modificirani rasporedi cijepljenja za borbu protiv razvoja SARS-CoV-2. Korišteno je nekoliko cjepiva protiv SARS-CoV-2, a rasporedi cijepljenja stalno se prilagođavaju.

Ako ova raznolikost dovodi do imunološke heterogenosti u populaciji, prirodna selekcija bi favorizirala različite varijante u različitim vremenima/lokacijama ili bi dopustila koegzistiranje više varijanti. Stoga je ključno optimizirati programe cijepljenja kako bi se kontinuirano suzbijale infekcije. Što više cjepivo može suzbiti prijenos, ciljati različite epitope i učinkovito inhibirati infekciju i replikaciju unutar domaćina, to bi bilo bolje smanjiti stopu prilagodbe patogena.

Zaključna razmatranja

U ranim fazama pandemije može se očekivati ​​sve veća učestalost generalističkih varijanti. Kasnije, evolucija patogena uključuje prilagodbe na imunološki pripremljene domaćine i smanjenje prilagodbe na naivne domaćine. Imunitet bi mogao inhibirati i opće i specijaliste, pri čemu se stopa rasta smanjuje kako se povećava udio primarno pripremljenih domaćina.

Varijante SARS-CoV-2 do sada su bile imunoinhibirane i mnoge od njih su generalisti čija bi se učestalost povećala bez obzira na napore cijepljenja. U nekom trenutku, daljnja prilagodba bi se mogla dogoditi kroz proliferaciju stručnjaka, iako bi to hoće li oni postati inhibitori ili olakšavajući imunitet ovisilo o virusnim mutacijama.

Referenca:

• Day T, Kennedy DA, Read AF, Gandon S. (2022). Pathogenentwicklung während Impfkampagnen. PLoS-Biologie. doi: 10.1371/journal.pbio.3001804 https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001804