Erhöhen Stammzelltransplantationen das Krebsrisiko? Hinweise von langjährigen Empfängern
Seit der erfolgreichen Transplantation der ersten blutbildenden Stammzellen vor mehr als 50 Jahren bei Menschen mit Blutkrebs, haben Forscher sich gefragt, ob diese mutationsbedingten Krebs entwickeln könnten. Eine einzigartige Studie1, die die langlebigsten Transplantationsempfänger und ihre Spender untersuchte, hat ergeben, dass Personen, die Spenderstammzellen erhalten, kein erhöhtes Risiko für solche Mutationen zu haben scheinen.
Die Ergebnisse sind überraschend, aber beruhigend, sagt Michael Spencer Chapman, Hämatologe am Barts Cancer Institute in London.
„Das sind fantastische Nachrichten für Menschen, die diese Therapien durchlaufen“, sagt Alejo Rodriguez-Fraticelli, quantitativer Stammzellbiologe am Institut für Biomedizinische Forschung in Barcelona, Spanien.
Blutbildende oder „hämatopoetische“ Stammzellen sind Vorläuferzellen, die im Knochenmark wohnen und allen Typen von Blutzellen entspringen. Sie werden zur Behandlung von Hunderttausenden von Menschen mit Blutkrebs und Knochenmarkserkrankungen eingesetzt. Die Transplantationen beinhalten die vollständige Depletion der Blutstammzellreserven einer Person und deren Ersetzung durch Zellen eines gesunden Spenders. Forscher haben sich jedoch lange gefragt, ob der Druck auf die Zellen das Krebsrisiko erhöhen könnte. In seltenen Fällen, etwa bei 1 von 1.000 Transplantationen, entwickeln sich Spenderzellen bei den Empfängern zu einem Tumor.
Neueste Forschung
Die neueste Studie, die diese Woche in Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, untersuchte Mutationen in spezifischen Genen, die mit Krebs in Verbindung gebracht werden. Es wurde vermutet, dass diese Mutationen den hämatopoetischen Zellen einen Wachstumsvorteil bei Transplantationsempfängern verschaffen könnten, wodurch sie sich schnell teilen und vermehren, während der Empfänger altert, und schließlich zu Leukämie entwickeln könnten.
Einige der ersten Transplantationen wurden ab Ende der 1960er Jahre im Fred Hutchinson Cancer Center durchgeführt. 2017 beschlossen Masumi Ueda Oshima, klinische Forscherin, die das Altern nach Transplantationen am Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle, Washington, studiert, und ihre Kollegen, die Empfänger dieser Transplantationen sowie deren Spender zu kontaktieren, um Blutproben zu sammeln und zu vergleichen, wie die Zellen gealtert waren. „Es war wirklich eine große Fangexpedition“, sagt sie.
Das Team sammelte Blutproben von 32 Individuen – 16 Spender-Empfänger-Paaren – die ihre Transplantationen zwischen 7 und 46 Jahren zuvor erhalten hatten. Sie verwendeten eine hochsensible Technik, um Gene zu sequenzieren, die bekannt dafür sind, Mutationen zu erwerben, die mit Knochenmarkkrebs in Verbindung stehen.
Die Teammitglieder fanden Zellen mit Mutationen bei allen gesunden Spendern, sogar bei denjenigen, die erst 12 Jahre alt waren. Je älter der Spender war, desto häufiger waren die Mutationen in ihrem Blut, aber insgesamt blieb die Häufigkeit niedrig – nur eine von einer Million der sequenzierten Basenpaare.
Anschließend verglichen die Forscher die Mutationsmuster in 11 Spender-Empfänger-Paaren, für die sie auf Spenderblutproben aus der Zeit der Transplantation zugreifen konnten. Sie fanden ähnliche Mutationsmuster in beiden Gruppen. Im Durchschnitt traten Mutationen bei Spendern mit einer Rate von 2 % pro Jahr und bei Empfängern mit 2,6 % pro Jahr auf. „Überraschenderweise gibt es tatsächlich sehr wenige neue Mutationen in den Stammzellen, die durch den Transplantationsprozess entstehen“, sagt Spencer Chapman. Das deutet darauf hin, dass die Zellen von Transplantationsempfängern in einem ähnlichen Tempo altern wie die ihrer Spender, und sie kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Mutationen haben, die sie für Blutkrebs prädisponieren könnten.
Die Tatsache, dass die Mutationen so lange nach einer Transplantation stabil bleiben, zeigt, dass „die regenerative Fähigkeit des hämatopoetischen Systems wirklich bemerkenswert ist“, sagt Ueda Oshima.
Rodriguez-Fraticelli weist darauf hin, dass die Ergebnisse zwar beruhigend sind, aber auf einer kleinen Anzahl von Individuen basieren, was es schwierig macht, allgemeine Schlussfolgerungen zu ziehen.
Komplexes Altern
Spencer Chapman beobachtete ähnliche Ergebnisse in einer separaten Studie von Spender-Empfänger-Paaren2, die im April 2023 als Preprint veröffentlicht wurde. Seine Studie umfasste 10 Transplantationsempfänger, die hämatopoetische Zellen von ihren Geschwistern zwischen 9 und 31 Jahren zuvor erhalten hatten. Sie untersuchten jedoch nicht nur Veränderungen in spezifischen Genen, die mit Krebs in Verbindung stehen, sondern extrahierten und kultivierten hämatopoetische Zellen in einem Labor und sequenzierten die gesamten Genome einzelner Zellen. Im Durchschnitt fanden sie, dass Empfänger nur leicht mehr Mutationen aufwiesen als ihre Spender, was lediglich 1,5 Jahre normalen Altersaufbau hinzufügte – eine ähnliche Feststellung wie die von Ueda Oshima.
Als sie und ihre Kollegen gezielt nach Mutationen suchten, die den Zellen einen Wachstumsvorteil verschaffen, stellten sie fest, dass Zellen mit nur einer dieser Mutationen sowohl bei Empfängern als auch bei Spendern auf ähnlichen Niveaus gefunden wurden. Zellen mit zwei oder mehr dieser vorteilhaften Mutationen waren jedoch in höheren Mengen bei Empfängern als bei Spendern vorhanden. Dieses Ergebnis könnte helfen zu erklären, warum in seltenen Fällen transplantierte Zellen Tumore entwickeln können.
Aber es bedarf weiterer Arbeiten, um die Implikationen dieser Alterungsprozesse hinsichtlich des Krebsrisikos und der Immunfunktion besser zu verstehen, sagt Spencer Chapman.
Beide Studien könnten Auswirkungen auf Menschen haben, die Stammzelltransplantationen und blutbasierte Gentherapien zur Behandlung von Sichelzellanämie erhalten. Immer mehr dieser Therapien „kommen in den Mainstream“ und werden Kindern verabreicht, die beispielsweise ihr Leben lang auf die transplantierten Zellen angewiesen sein werden, sagt Spencer Chapman.
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Ueda Oshima, M. et al. Sci. Transl. Med. 16, eado5108 (2024).
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Campbell, P. et al. Preprint bei Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2868644/v1 (2023).
