Forscher entdecken verbleibende Tumorzellen, die für den Rückfall von Dickdarmkrebs verantwortlich sind

Darmkrebs ist mit etwa 2 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr die dritthäufigste Krebsart der Welt. Die meisten Patienten werden diagnostiziert, wenn sich der Tumor noch im Dickdarm oder Rektum befindet. Diese Tumore werden chirurgisch entfernt und in vielen Fällen mit Chemotherapie behandelt, um einen Rückfall zu verhindern. Bei 20 % bis 35 % der Patienten tritt der Krebs jedoch in Form von Metastasen in anderen lebenswichtigen Organen wieder auf. Diese werden durch verbleibende Tumorzellen verursacht, die zum Zeitpunkt der Operation verborgen bleiben. Metastasen sind die häufigste Todesursache bei fast allen Krebsarten, einschließlich Dickdarmkrebs.

Die meisten Darmkrebsforschungen haben sich auf die Primärerkrankung konzentriert. In den letzten Jahren gab es auch wichtige Fortschritte bei der Charakterisierung von Metastasen, sobald sie sich manifestieren. Bisher war es jedoch nicht möglich, diese kleine Population von disseminierten Tumorzellen zu untersuchen, die für die in der Klinik verwendeten diagnostischen Techniken unsichtbar ist. Dieser Mangel an Wissen hat zu einem Mangel an wirksamen Therapien zur Beseitigung von Resterkrankungen und zur Verhinderung eines erneuten Auftretens von Metastasen geführt, die eine schlechte Prognose haben. Wissenschaftler des IRB Barcelona unter der Leitung von Dr. Eduard Batlle, ICREA-Forscher und Gruppenleiter innerhalb des Krebs-CIBER-Netzwerks (CIBERONC), haben zum ersten Mal in Leber und Lunge versteckte Resttumorzellen identifiziert und beschrieben, wie sie sich entwickeln zum Auftreten von Metastasen in diesen Organen führen.

Das Phänomen des Rückfalls nach einer Operation zu verstehen und zu vermeiden, ist ein ungelöster medizinischer Bedarf. Nach vielen Jahren der Erforschung von Dickdarmkrebs haben wir den ersten Schritt unternommen, um Metastasen bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung zu verhindern.“

Dr. Eduard Batlle, Leiter des Darmkrebslabors, IRB Barcelona

Wie kommt es zum Wiederauftreten von Dickdarmkrebs?

Wissenschaftler haben ein neues experimentelles Mausmodell entwickelt, das den Prozess rekonstruiert, den Patienten mit einem Rückfall durchlaufen. Dies durchläuft typischerweise die Stadien der Diagnose, der kurativen Operation und des anschließenden Rückfalls. Parallel dazu haben sie eine Technik entwickelt, die es ermöglicht, den winzigen Bruchteil von disseminierten Tumorzellen zu isolieren, die in der Leber verborgen sind.

„Das Modell, das dem Fortschreiten von metastasiertem Dickdarmkrebs bei Patienten sehr ähnlich ist, hat es uns ermöglicht, die Dynamik der Resterkrankung im Detail zu beschreiben. Wir haben Metastasen im Mikrobereich von 3 oder 4 Zellen bis hin zu mittelgroßen untersucht oder noch größere und haben detailliert beschrieben, wie sich jede von ihnen während des Fortschreitens der Krankheit entwickelt“, kommentiert Dr. Adrià Cañellas-Socias, eine Forscherin des von Dr. Batlle geleiteten Labors und Erstautorin der Studie.

Definition der Hochrezidivzellen

Wissenschaftler wissen seit Jahren, dass Dickdarmkrebs aus verschiedenen Arten von Tumorzellen besteht, die während des Fortschreitens der Krankheit unterschiedliche Funktionen erfüllen. Innerhalb der Mischung von Zelltypen, die Dickdarmkrebs antreiben, haben Forscher unter der Leitung von Dr. Batlle eine Population identifiziert, die sie HRCs (High Relapse Cells) genannt haben. Diese Zellen haben eine geringe proliferative Aktivität und tragen nicht zum Wachstum des Primärtumors bei. Cluster von HRCs sind jedoch in der Lage, sich vom Haupttumor zu lösen, in den Blutkreislauf zu wandern, die Leber zu erreichen und nach der Operation für einige Zeit verborgen zu bleiben. In Proben von Patienten mit Dickdarmkrebs konnten Forscher das Vorhandensein derselben Zellen bei Personen mit dem größten Rückfallrisiko nach der Behandlung verifizieren.

eBook zu Labordiagnostik und -automatisierung

Zusammenstellung der Top-Interviews, Artikel und Nachrichten des letzten Jahres. Laden Sie eine kostenlose Kopie herunter

Die Forscher haben auch bestätigt, dass die Eliminierung dieser Zellen durch genetische Techniken ausreicht, um die Bildung von Metastasen zu verhindern; das heißt, Mäuse mit Dickdarmkrebs bleiben nach der Entfernung des Primärtumors krankheitsfrei und erleiden keine nachfolgenden Rückfälle. Das Team von Dr. Batlle hat auch eine therapeutische Strategie entwickelt, um Resterkrankungen gezielt zu beseitigen und ein Wiederauftreten zu verhindern. Sie haben gezeigt, dass beginnende Metastasen, die noch nicht sichtbar sind, durch eine Behandlung mit Immuntherapie vor der Operation beseitigt werden können.

„Unsere Entdeckung zeigt, wie sich die Gruppe von Tumorzellen verhält, die für einen Rückfall verantwortlich sind, und auch die Gene, die sie definieren. Darüber hinaus stellt sie einen Machbarkeitsnachweis dar, der den Weg für die Entwicklung neuer Therapien ebnet, die speziell auf die Beseitigung von Resterkrankungen abzielen.“ sowie neue diagnostische Instrumente zur Identifizierung der Patienten mit dem größten Rückfallrisiko Schließlich weist unsere Studie auf die Notwendigkeit einer Überarbeitung der klinischen Leitlinien zur Behandlung dieser Krebsart hin, da dies in vielen Fällen ratsam wäre vor einer Operation eine Immuntherapie verschreiben“, schließt Dr. Batlle.

Diese Entdeckungen eröffnen die Möglichkeit, neue Forschungsrichtungen zu entwickeln. Das Labor von Dr. Batlle konzentriert sich nun darauf, zu untersuchen, wann HRCs, die die Leber erreicht haben, „aktiviert“ werden, um einen Tumor zu regenerieren, mit dem Ziel, diesen Prozess zu stören und die Bildung von Metastasen zu verhindern. Sie versuchen auch, die Faktoren zu identifizieren, die das Aussehen dieser Zellen beeinflussen, und warum die Anzahl dieser Zellen von Patient zu Patient unterschiedlich ist.

An dieser Arbeit waren Wissenschaftler der Abteilung für Biostatistik und Bioinformatik des IRB Barcelona unter der Leitung von Dr. Camile Stephan-Otto und der Advanced Digital Microscopy Core Facility unter der Leitung von Julien Colombelli beteiligt. An der Studie arbeiteten auch Forscher aus den Labors unter der Leitung der folgenden PIs mit: Dr. Simon Leedham, an der Oxford University (UK), Dr. Sabine Tejpar, an der Katholieke Universiteit de Leuven (Belgien), Dr. Holger Heyn, am Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) und Dr. Xavier Trepat am Institut für Bioingenieurwesen von Katalonien.

Das Projekt wurde von der Stiftung „la Caixa“, der Marató de TV3, der Asociación Española Contra el Cáncer, Cancer Research UK, dem spanischen Ministerio de Ciencia e Innovación und dem Europäischen Forschungsrat gefördert.

Quelle:

Institut für biomedizinische Forschung (IRB Barcelona)

Referenz:

Cañellas-Socias, A., et al. (2022) Metastasierendes Wiederauftreten bei Darmkrebs entsteht durch restliche EMP1+-Zellen. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05402-9.

.