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Forscher untersuchen die Rolle von Trigeminus-Axonen bei der Verabreichung von Antidepressiva von der Nase zum Gehirn


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Die intranasale (in.) Verabreichung erfreut sich zunehmender Beliebtheit als nicht-invasiver Ansatz zur direkten Abgabe von Arzneimitteln an das Gehirn. Dieser Ansatz umfasst die respiratorischen oder olfaktorischen Epithelien der Nasenschleimhaut, durch die die Medikamente das zentrale Nervensystem (ZNS) erreichen. Der Transport vom respiratorischen Epithel über den Nervus trigeminus ist erheblich langsamer als der Transport vom olfaktorischen Epithel über den Bulbus olfactorius (OB) oder den Liquor cerebrospinalis (CSF). Allerdings besteht nur ein kleiner Teil der Nasenschleimhaut beim Menschen aus olfaktorischem Epithel, was die Forscher dazu veranlasst, sich auf die Verbesserung der Arzneimittelabgabezeit durch das vorherrschende respiratorische Epithel zu konzentrieren.

Um dies zu erleichtern, entwickelte ein Forscherteam, darunter Professor Chikamasa Yamashita von der Tokyo University of Science, Japan, ein neuartiges Medikament, um seine Aufnahmewirksamkeit durch das ZNS zu testen.

Um mehr Einblick zu bieten, erklärt Prof. Yamashita: „In einer früheren Studie haben wir funktionelle Sequenzen kombiniert (nämlich eine Membranpermeabilitäts-fördernde Sequenz [CPP] und eine endosomale Escape-fördernde Sequenz [PAS]) zum Glucagon-like Peptid-2 (GLP-2), das gegen behandlungsresistente Depressionen wirksam ist, damit es effizient von Neuronen aufgenommen werden kann. Damit wollten wir ein Nase-Hirn-System konstruieren, das durch den Trigeminusnerv im Atemwegsepithel vermittelt wird.“

Bei der Untersuchung der Aufnahme dieses neuartigen PAS-CPP-GLP-2 durch das ZNS stellte das Team fest, dass seine antidepressiven Wirkungen bei intrazerebroventrikulärer (icv.) Verabreichung bei identischen Dosen auf gleichem Niveau blieben. Daher haben Prof. Yamashita und seine Kollegen einen Nase-zu-Hirn-Übertragungsmechanismus aufgeklärt, um zu erklären, warum intranasal verabreichte GLP-2-Derivate Arzneimittelwirkungen bei der gleichen Dosis zeigen wie intrazerebroventrikulär verabreichte GLP-2-Derivate. Die Ergebnisse des Teams wurden in einer Studie dokumentiert, die am 30. September 2022 in Band 351 des Journal of Controlled Release online verfügbar gemacht wurde.

Das Team trat icv auf. und in. Verabreichung von PAS-CPP-GLP-2 an Mäuse. Die auf das gesamte Gehirn übertragene Arzneimittelmenge wurde durch einen enzymgebundenen Immunadsorptionstest (ELISA) quantifiziert.

Überraschenderweise zeigte der ELISA, dass eine viel geringere Menge von intranasal verabreichtem PAS-CPP-GLP-2 das Gehirn erreichte als von intrazerebroventrikulär verabreichtem PAS-CPP-GLP-2. Allerdings sind beide icv. und in. Verabreichung zeigten Wirksamkeit bei der gleichen Dosis. Dies wird darauf zurückgeführt, dass icv. Durch die Verabreichung werden Medikamente an den Ursprungsort des Liquors (Ventrikel) eingeführt, wodurch sie in den Liquor diffundieren und sich im Gehirn ausbreiten. Da der Liquor in den Räumen außerhalb der Kapillaren des Gehirns vorhanden ist, sah das Team, dass ein großer Teil von PAS-CPP-GLP-2 wahrscheinlich hier bleiben würde, ohne zu seinen Wirkungsorten transportiert zu werden. Andererseits wurden nasal verabreichte GLP-2-Derivate schnell vom Trigeminusnerv des respiratorischen Epithels aufgenommen und erreichten effizient den Wirkort, während sie die Neuronen passierten.

Dies legt nahe, dass das Peptid, das durch icv an die Wirkungsstelle geliefert wird. Verabreichung ist in großen Mengen im Gehirn vorhanden, aber nur in sehr geringen Mengen, da es im perivaskulären Raum verbleibt. Andererseits ist intranasal verabreichtes PAS-CPP-GLP-2 im Gegensatz zu icv. Verabreichung an den Wirkungsort übertragen werden, ohne den Liquor oder den perivaskulären Raum zu passieren“.

Professor Chikamasa Yamashita, Tokyo University of Science, Japan

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Diese Ergebnisse veranlassten das Team, nach der intravenösen Verabreichung den zentralen Verabreichungsweg des Medikaments zu identifizieren. Dieser Weg umfasste den wichtigsten sensorischen Trigeminuskern, gefolgt vom Trigeminuslemniscus des Trigeminusnervs, und führte zu den Wirkorten des Medikaments. Schließlich wurde entdeckt, dass die Wanderung von PAS-CPP-GLP-2 über den Nerventransit der Grund für seine pharmakologische Aktivität war, trotz seiner niedrigen Konzentrationen im Gehirn bei intravenöser Verabreichung.

Prof. Yamashita erklärt: „Dies ist das weltweit erste Arzneimittelabgabesystem, das es erlaubt, intranasal verabreichte Peptide über Nervenzellen an das Zentralnervensystem zu liefern, wodurch Peptide mit der gleichen Effizienz wie bei einer intravenösen Verabreichung an den Wirkort transportiert werden.“

In Bezug auf die zukünftigen Anwendungen der Ergebnisse des Teams schließt Prof. Yamashita: „Aktuelle Daten legen die Möglichkeit nahe, den Einsatz dieses Systems von der Behandlung von Depressionen auf die Verabreichung von Medikamenten bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit auszudehnen. Es wird daher erwartet, dass es bei neurodegenerativen Erkrankungen angewendet wird mit hohem, unerfülltem medizinischem Bedarf.“

Quelle:

Wissenschaftliche Universität Tokio

Referenz:

Akita, T., et al. (2022)Beteiligung von Trigeminus-Axonen an der Nase-zu-Hirn-Lieferung von Glucagon-ähnlichem Peptid-2-Derivat. Zeitschrift für kontrollierte Freisetzung. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

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Daniel Wom

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