El microbioma vaginal a través de la lente de la biología de sistemas

El microbioma vaginal a través de la lente de la biología de sistemas

El organismo humano es un ecosistema complejo de microbiomas coexistentes, incluidos los del intestino, la piel y la vagina de las mujeres. Estos juegan un papel crucial en la salud y la enfermedad. Sin embargo, todavía queda mucho que aprender sobre ellos.

Un nuevo artículo publicado recientemente en línea en Tendencias en microbiología La revista revisa el enfoque de la biología de sistemas para estudiar el microbioma vaginal (VMB), que ayuda a comprender su composición y función, así como los mecanismos por los cuales interactúa con el huésped.

Examen: Nuevas perspectivas sobre el microbioma vaginal con biología de sistemas. Crédito de la imagen: Design_Cells/Shutterstock

introducción

El VMB es crucial para la fertilidad femenina y los trastornos pueden estar asociados con trastornos del embarazo, enfermedades ginecológicas como la enfermedad inflamatoria pélvica (EPI) y una serie de infecciones que afectan el tracto urogenital y reproductivo femenino. Además, el VMB puede ayudar a influir en la eficacia de los fármacos en las mujeres.

Sin embargo, el VMB no se comprende bien, aparte de una vaga idea de que el predominio de Lactobacillus está asociado con una "buena" condición con una estructura comunitaria homogénea. Por el contrario, se produce un estado indeseable del VMB cuando se identifican especies más diversas en mayor abundancia.

Esta última condición subóptima a menudo se asocia con la vaginosis bacteriana (VB), que ocurre en una de cada tres mujeres durante sus años reproductivos y puede tener graves consecuencias para su fertilidad. Por lo tanto, se necesita investigación en esta área para comprender la dirección y el alcance de tales asociaciones.

el problema

Aunque se han realizado muchos estudios en esta área, es difícil entender cómo es un VMB óptimo debido a las complejas interacciones entre los microbios y otros factores del huésped. Esto significa que una VMB saludable puede variar significativamente de una mujer a otra y en diferentes momentos del ciclo vital de una misma persona.

Estos cambios ocurren en cuestión de días, en contraste con el cambio mucho más lento observado en los microbiomas intestinales, cutáneos y orales, que pueden cambiar en meses o incluso años. Desafortunadamente, esto hace que los datos transversales sean poco representativos para estudiar la asociación entre la composición, función y enfermedad de VMB y, por lo tanto, hace que la mayoría de estos datos sean menos útiles de lo que podrían ser.

Una vez más, el VMB humano difiere significativamente del de los animales y de los modelos basados ​​en cultivos. En el primer caso, ni siquiera los primates no humanos presentan las condiciones características de la vagina humana, incluido el pH ácido y la dominancia de Lactobacillus.

En este último caso, algunos microbios son increíblemente resistentes al cultivo in vitro, mientras que diferentes laboratorios utilizan diferentes condiciones de cultivo según el medio. Esto podría hacer que el entorno de crecimiento fuera muy diferente del del cuello uterino y la vagina humanos, lo que invalidaría los resultados de tales experimentos.

Como tal, las muestras clínicas a partir de las cuales se cultiva, identifica y cuantifica la microflora vaginal constituyen la principal fuente de información sobre el VMB humano. Esta información está coloreada por variables experimentales y del huésped que requieren ajustes estadísticos sofisticados para llegar a una conclusión válida.

"Aunque es relevante para todos los sitios del microbioma, [esto] es particularmente aplicable al VMB debido a la falta de modelos experimentales que permitan interrogar la microbiota vaginal en condiciones controladas".

la solución

Este punto muerto se puede resolver con un enfoque de biología de sistemas, donde se utilizan análisis cuantitativos para extraer los factores importantes que influyen en el comportamiento y la función de una comunidad microbiana. Por tanto, “el uso de técnicas de biología de sistemas aplicadas a otros microbiomas, así como el desarrollo de técnicas novedosas y la aplicación de estos métodos al VMB, tendrán un impacto significativo en la mejora de la salud de las mujeres”.

El uso de la biología de sistemas puede abordar los desafíos de redes interactivas internas y externas tan complejas y múltiples. Además, se pueden utilizar múltiples enfoques según el tipo de información disponible y el objetivo del estudio.

Por lo tanto, los métodos estadísticos o basados ​​en datos son ideales cuando abundan los datos de alto rendimiento en un campo de estudio relativamente nuevo. Esto puede ayudar a proporcionar pistas sobre qué perfiles microbianos están asociados con la enfermedad o la salud. Dado que se sabe poco sobre el VMB, hasta ahora han prevalecido los modelos basados ​​en datos.

Por el contrario, los métodos mecanicistas basados ​​en hipótesis son mejores cuando ya se sabe mucho sobre un sistema o al menos se dispone de datos básicos y es necesario comprender los mecanismos de las relaciones causa-efecto que subyacen a la función biológica. Además, ayudan a definir los rangos dentro de los cuales pueden ocurrir la composición y las interacciones microbianas en situaciones normales y anormales.

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Algunos métodos mecanicistas incluyen modelos de cinética de acción de masas o dinámica de poblaciones (basados ​​en ecuaciones diferenciales), modelos metabólicos a escala genómica (GEM) y modelos basados ​​en agentes (ABM).

¿Qué se ha logrado?

El enfoque de la biología de sistemas ya ha ayudado a identificar y categorizar los tipos de estados comunitarios (CST) asociados con la salud, la enfermedad o las transiciones entre ambas. Primero definidos por la abundancia microbiana, integraron datos demográficos y de salud de los pacientes para formar grupos de agrupación jerárquica. Además, se han desarrollado otros métodos, como la clasificación del centroide más cercano, para superar la variación inherente en el conjunto de datos con el enfoque anterior.

Las agrupaciones CST ayudan a simplificar la composición de VMB y, por lo tanto, sugieren asociaciones con la composición y función de la comunidad. Sin embargo, esto tiene el costo de pasar por alto factores comunitarios específicos de diferentes taxones.

Los enfoques multiómicos podrían integrarse en estrategias de biología de sistemas, por ejemplo, para identificar asociaciones con diferentes tipos de comunidades y perfiles metabolómicos, transcriptómicos y metagenómicos específicos. Además, se están poniendo en funcionamiento modelos forestales aleatorios y otros modelos avanzados de aprendizaje automático para ayudar a distinguir los VMB con predominio de diferentes microbios como L. crispatus frente a L. iners o Bifidobacteriaceae.

Curiosamente, los modelos de redes neuronales han demostrado la superioridad de la metabolómica para describir con precisión el entorno cervicovaginal en comparación con la composición de VMB o la inmunoproteómica. La aplicación integrada de estas estrategias podría ayudar a descubrir los impulsores importantes de los estados de VMB en salud y enfermedad.

Particularmente importante podría ser el conocimiento adquirido sobre el riesgo de contraer una infección de transmisión sexual (ITS) con una mayor frecuencia de microbios "malos". Por ejemplo, un aumento de L. iners parece estar asociado con un mayor riesgo de ITS, mientras que L. gasseri está asociado con la salud. Por el contrario, las especies Gardnerella vaginalis y Prevotella se asocian con la infección por clamidia.

Los modelos mecanicistas incluyen la técnica llamada MIMOSA (Integración basada en modelos de observaciones de metabolitos y abundancias de especies), que utiliza modelos de redes metabólicas para comprender la función de la comunidad a través de su contenido genético. Esto ayudó a identificar las especies de Prevotella y Atopobium vaginae como moduladores clave de VMB utilizando una puntuación calculada del potencial de metabolitos basado en la comunidad (CMP). El CMP muestra la rotación de cada metabolito por una comunidad determinada.

De manera similar, las reconstrucciones de redes a escala del genoma (GENRE) podrían ayudar a comprender el papel de microbios sofisticados en el VMB. Se utilizan modelos basados ​​en ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) para estudiar cómo las drogas pueden afectar el VMB y la ecología de este sistema, mostrando cómo la composición fluctúa después de la exposición a diversos factores.

¿Qué hay en el futuro?

Una variedad de estudios se han centrado en el microbioma intestinal, con casi 150 millones de dólares invertidos en el desarrollo y estandarización de nuevas herramientas para su estudio. Los investigadores de VMB pueden utilizarlos para sus propios fines. Esto incluye BURRITO, una herramienta web que ayuda a visualizar una comunidad de microbiomas por abundancia relativa. Esto podría ampliarse para estudiar la metagenómica de VMB que muestre cómo los síntomas del paciente se relacionan con los CST.

Los enfoques de aprendizaje automático supervisado para comprender mejor el VMB incluyen el análisis de integración de datos para el descubrimiento de biomarcadores mediante componentes latentes (DIABLO), que integra conjuntos de datos ómicos a través de la correlación, y el análisis de correlación canónica generalizada y regularizada dispersa (SRGCCA), utilizado en la enfermedad de Crohn.

Para superar las limitaciones impuestas por la falta de conocimiento sobre la clasificación funcional del VMB, pueden resultar útiles estrategias de aprendizaje no supervisado, como por ejemplo: B. análisis factorial multiómico (MOFA).

También se pueden utilizar muchos modelos ODE basados ​​en los modelos generalizados Lotka-Volterra (gLV). Estos incluyen web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) y el método Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS), así como adaptaciones más recientes como el Compositional Lotka-Volterra (cLV) y el algoritmo “Biomass Estimation and Model Inference with an Expectation Maximization” (BEEM), que no dependen de la capacidad cultural de la comunidad ni de la disponibilidad. de grandes conjuntos de datos longitudinales.

Los métodos más nuevos incluyen algoritmos como Constant Yield Expectation Framework (conYE) y MMinte, que simulan las condiciones para el metabolismo y el crecimiento de la comunidad basándose en densas interacciones entre especies. Adaptaciones y enfoques tan sofisticados podrían ayudar a comprender los factores que dan forma al VMB dinámico en la salud y la enfermedad en diferentes poblaciones.

Referencia:

• Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578

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